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Alti tassi di risposta con grazoprevir/elbasvir anche in pazienti difficili

di sert_budrio
AASLD 2016 – Boston il The Liver Meeting: video report di Nadir

Alti tassi di risposta con grazoprevir/elbasvir anche in pazienti difficiliLa combinazione di due antivirali ad azione diretta, grazoprevir, inibitore della proteasi, ed elbasvir, inibitore dell’NS5A, grazoprevir/elbasvir ha comportato il raggiungimento di altissimi tassi di risposta virologica a 12 settimane, su una popolazione che comprendeva pazienti “difficili” come quelli con cirrosi, co-infetti con HIV o con precedente fallimento alla terapia.

I dati, derivanti dallo studio denominato C-Worthy, sono stati presentati al 65° Meeting Annuale dell’American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) e pubblicati online su The Lancet.

Grazoprevir/elbasvir (MK-5172 / MK-8742)  è una combinazione di due molecole che vengono somministrate una volta al giorno, in combinazione a dose fissa orale per il trattamento dell’Hcv cronica. Grazoprevir è un inibitore della proteasi NS3/4A in fase di sperimentazione ed elbasvir , un inibitore sperimentale del complesso di replicazione NS5A.

Nel mese di ottobre 2013, Merck ha annunciato che la US Food and Drug Administration (FDA) ha concesso la designazione Breakthrough Therapy a grazoprevir/elbasvir per il trattamento dell’infezione cronica da HCV. La breakthrough designazione terapia ha lo scopo di accelerare lo sviluppo e la revisione di un candidato che è previsto per l’uso, da solo o in combinazione, per il trattamento di una malattia grave o pericolosa per la vita o la condizione in cui l’evidenza clinica preliminare indica che il farmaco può dimostrare un miglioramento sostanziale rispetto agli attuali terapie su uno o più endpoint clinicamente significativi.

Merck prevede di presentare la New Drug Application per grazoprevir/elbasvir nel 2015.

I dati di fase II su grazoprevir ed elbasvir derivano dallo studio C-Worthy in cui le due molecole sono state somministrate once a day in combinazione e hanno evidenziato altissimi tassi di risposta virologica a 12 settimane su una popolazione che comprendeva pazienti con cirrosi, co-infettati con HIV o con precedente fallimento alla terapia.

La nuova combinazione è risultata efficace anche senza l’aggiunta di ribavirina e rappresenta un passo ulteriore verso regimi interferon-free e ribavirin-free. Nella fase III dello sviluppo clinico le due molecole vengono già studiate come unica pillola in mono-somministrazione.

I tassi di risposta virologica sostenuta a 12 settimane sono stati del 97% per i pazienti naïve al trattamento, non-cirrotici e co-infetti HIV, del 97% dei pazienti naïve al trattamento con cirrosi e dal 91% dei pazienti con precedente risposta nulla, con o senza cirrosi.

Il tasso di fallimento virologico è stato del 5% (6/123) nei pazienti cirrotici naïve e 3% (4/130) nella popolazione null-responder. Il trattamento è stato generalmente ben tollerato. Gli eventi avversi più comuni associati con la somministrazione di grazoprevir/elbasvir in combinazione con o senza RBV sono stati: affaticamento (26%), cefalea (23%) e astenia (14%).

Nei pazienti naive al trattamento, non-cirrotici, di genotipo GT1 mono-infettati e nei coinfetti con HIV, il tasso complessivo di fallimento virologico è stato del 4% (7/188), sia in mono e pazienti co-infetti. Nei pazienti trattati per otto settimane, il tasso di fallimento virologico è stato del 17% (5/30), con cinque recidive. Gli eventi avversi più comuni con o senza Rbv sono stati affaticamento (23%), cefalea (20%), nausea (15%) e diarrea (10%).

In tutti i casi non ci sono state interruzioni dovute ad eventi avversi e anormalità clinicamente significative osservate nei biomarcatori regolarmente valutati.

Il prof. Antonio Craxì, ordinario di Gastroenterologia all’Università degli Studi di Palermo ha dichiarato:  «Le opzioni terapeutiche di cui disponiamo, incluse le più recenti, nonostante la loro indiscutibile efficacia, lasciano aperti numerosi problemi: sono attive principalmente contro i genotipi 1 e 4 di HCV, e molto meno efficaci per circa un terzo dei pazienti, quelli con genotipo 2 e 3, e non danno risposte soddisfacenti in presenza di cirrosi compensata e scompensata. Mancano tuttora strategie terapeutiche alternative per i pazienti non responsivi ai regimi interferon-free e a tutto questo si aggiunge il problema della sostenibilità, visto che per queste nuove combinazioni terapeutiche il costo oscilla tra 60 e 90.000 euro per ogni ciclo di cura».

Il dott. Savino Bruno, eminente epatologo di Milano di livello internazionale, ha commentato i risultati dello studio: «Tutte le categorie di pazienti con Hcv cronica trattati con grazoprevir/elbasvir evidenziano tassi di risposta terapeutica almeno del 90%: in pratica significa che in 9 pazienti su 10 il virus scompare, sia nei pazienti con lunga storia di malattia come i cirrotici, sia in quelli con storia più recente e meno severa. Grazoprevir ed elbasvir sono molto efficaci, maneggevoli e ben tollerati e grazie alla loro importante barriera genetica consentono di limitare al minimo l’insorgenza di ceppi virali resistenti. La brevità di questi regimi virali accorcia i tempi della sperimentazione e, se questi risultati verranno confermati, in futuro tutti i pazienti con HCV cronica potrebbero essere curati facilmente e in modo sicuro anche dai medici di medicina generale».

Altri dati presentati a Boston indicano che la farmacocinetica di grazoprevir/elbasvir rende questa combinazione sicura e ben tollerata anche per pazienti con malattia renale allo stadio terminale o in emodialisi o con grave insufficienza renale.

Inoltre, l’associazione di grazoprevir con un’altra molecola in fase di valutazione, MK-8408, inibitore dell’NS5A, rappresenta una chance per i pazienti con problemi di resistenze dopo il fallimento di precedenti terapie. «Uno dei problemi che si pone in un numero significativo di pazienti è il fallimento alle nuove terapie antivirali che determina resistenza all’intera classe di farmaci a cui esse appartengono. Da qui emerge la necessità di disporre di farmaci che mantengano l’efficacia contro i ceppi resistenti» afferma Carlo Federico Perno, Professore di Virologia all’Università di Tor Vergata e Direttore dell’Unità di Virologia Molecolare del Policlinico Tor Vergata di Roma. «Gli studi presentati a Boston indicano che MK-8408 conserva un’eccellente efficacia antivirale anche contro ceppi resistenti ai farmaci della stessa classe (inibitori dell’NS5A virale), appartenenti alla prima generazione, garantendo quindi alte chances di efficacia anche nelle difficili condizioni di fallimento alla prima linea di trattamento».

Già dal 2015 potrebbe quindi essere disponibile, negli Stati Uniti, un regime terapeutico IFN-free e ribavirin-free, multigenotipico, semplice da utilizzare e con minori effetti collaterali e cicli terapeutici brevi: le evidenze finora disponibili saranno adesso convalidate nella fase III dello sviluppo clinico di grazoprevir/elbasvir, chiamata C-EDGE, per la quale è stato appena completato l’arruolamento.

Ma la prospettiva è ancora migliore perché la combinazione grazoprevir/elbasvir, per il momento multigenotipica, in futuro si evolverà in un regime pangenotipico con l’associazione a una terza molecola, MK-3682, i cui primi dati, presentati a Boston, evidenziano un’attività potente e pan genotipica con un buon profilo di tollerabilità.

Nel trattamento dell’infezione da epatite C, insomma, il meglio deve ancora venire. Anche grazie all’impegno costante in virologia di MSD che, dopo aver fatto la storia della terapia dell’HCV, si candida adesso a scriverne il futuro e a guidare una nuova rivoluzione, basata su regimi terapeutici potenti, pangenotipici, semplificati.

Dettagli dello studio C-Worthy

C-Worthy è uno studio randomizzato, dose-risposta, a gruppi paralleli, condotto in più siti. E’ uno studio clinico in doppio cieco che ha confrontato diverse popolazioni di pazienti esposte a diverse durate di trattamento di grazoprevir/elbasvir con o senza Rbv in pazienti con infezione cronica da Hcv. C-Worthy è stato diviso in due parti, A e B, per un totale di 471 pazienti con infezione da Hcv cronica GT1 con livelli di Hcv RNA maggiore o uguale a 10.000 UI/mL che sono stati arruolati e randomizzati in 16 braccia. I pazienti fanno parte di sotto-popolazioni difficili da curare, inclusi i pazienti mai trattati in precedenza con cirrosi epatica (12 e 18 settimane, con e senza RBV) e pazienti prima null responder prima con e senza cirrosi (12 e 18- settimana, con e senza RBV).

 

FONTE: pharmastar.it

 

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