HIV associato a un invecchiamento accelerato che la terapia antiretrovirale inverte solo parzialmente

Di Alain Volny-Anne 20 May 2021.

L’infezione da HIV non trattata è associata a un invecchiamento accelerato dell’età epigenetica, che è più pronunciata negli individui con immunodeficienza grave, secondo uno studio recentemente pubblicato su The Lancet HIV .

HIV e invecchiamento accelerato: Lo studio suggerisce anche che l’invecchiamento epigenetico può essere parzialmente invertito dalla terapia antiretrovirale solo due anni dopo l’inizio. Tuttavia, nessuna differenza significativa è stata trovata nell’età epigenetica tra i due regimi antiretrovirali presi dai partecipanti allo studio.

Sfondo

La terapia antiretrovirale ha trasformato l’HIV in una malattia cronica in cui l’aspettativa di vita delle persone che convivono con l’HIV si avvicina a quella della popolazione generale. Tuttavia, i tassi di comorbilità legate all’età, inclusi disturbi metabolici, malattie cardiovascolari, ossee, neurologiche, renali ed epatiche, nonché tumori e fragilità, sono più alti nelle persone che convivono con l’HIV.

Questa osservazione ha portato all’ipotesi che le persone che convivono con l’HIV possano invecchiare prematuramente o in modo più marcato rispetto ad altre persone. In altre parole, la loro età biologica (quanto bene funziona il loro corpo) potrebbe essere maggiore della loro età cronologica (quanti anni hanno vissuto). Si presume inoltre che questo fenomeno possa essere collegato al deterioramento residuo del sistema immunitario e all’infiammazione che persiste nelle persone che convivono con l’HIV, nonostante il successo della terapia antiretrovirale.

L’epigenetica è riconosciuta come la chiave per la comprensione dell’invecchiamento accelerato biologico. Il termine si riferisce ai processi metabolici che regolano le funzioni geniche e al loro studio.

La metilazione del DNA è uno di questi processi: gruppi di molecole – gruppi metilici – si attaccano ai geni per facilitarne l’espressione, o istruzioni per produrre materiale genetico dove necessario, senza alterare la loro struttura del DNA. 

Tuttavia, le alterazioni nella metilazione del DNA possono verificarsi sotto l’influenza di fattori esterni come l’infiammazione persistente dell’HIV e di conseguenza accelerare l’invecchiamento epigenetico e il rischio di malattie legate all’età. Questo è il motivo per cui la metilazione del DNA è diventata un importante marker per il calcolo dell’invecchiamento epigenetico.

Algoritmi matematici chiamati orologi epigenetici, o orologi di metilazione del DNA, sono stati sviluppati per stimare l’età epigenetica. Sulla base della metilazione del DNA e di altri biomarcatori, il loro interesse risiede nel fatto che l’accelerazione epigenetica dell’età predice il verificarsi di comorbilità e mortalità legate all’età nella popolazione generale. 

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Lo studio

Il dott. Andrés Esteban-Cantos, dell’ospedale La Paz di Madrid, e colleghi di altri centri di ricerca europei, hanno esplorato i potenziali benefici della terapia antiretrovirale sull’invecchiamento epigenetico. Per questo, il team ha utilizzato campioni di sangue congelato di 168 partecipanti allo studio clinico NEAT001 / ANRS143 – 84 in ciascun braccio dello studio.

A scopo di confronto, ha anche utilizzato campioni di sangue da un gruppo di controllo composto da 44 individui sieronegativi dell’HIV, con un’età e una distribuzione di genere simili a quelle dei 168 partecipanti allo studio. Tuttavia, in questo piccolo campione di controllo, le uniche variabili abbinate erano età e sesso. Pertanto, i confronti tra partecipanti HIV positivi e HIV negativi non possono tenere conto di potenziali fattori di confondimento come lo stato socioeconomico, lo stile di vita e la prevalenza della coinfezione da citomegalovirus,che hanno dimostrato di essere associati all’invecchiamento epigenetico.

NEAT001 / ANRS143 è stato uno studio clinico europeo condotto nel 2010-13 su persone affette da HIV che non avevano mai assunto antiretrovirali. Ha dimostrato che in 96 settimane un regime antiretrovirale risparmiatore di nucleosidi (darunavir potenziato + raltegravir) era efficace quanto un regime convenzionale (darunavir potenziato + tenofovir disoproxil fumarato + emtricitabina).

I ricercatori hanno utilizzato quattro diversi orologi per calcolare l’accelerazione dell’età epigenetica: l’orologio di Horvath, l’orologio di Hannum, PhenoAge e GrimAge. Ciascuno di questi strumenti tiene conto di un gran numero di biomarcatori, ma calcola l’età epigenetica in modo diverso. Gli ultimi due prevedono in modo più affidabile la morbilità e la mortalità rispetto ai primi due, con GrimAge generalmente considerato il più affidabile dei quattro.

Risultati

All’inizio dello studio NEAT, o al basale, le caratteristiche dei partecipanti erano simili in entrambi i gruppi di trattamento. Erano relativamente giovani (mediana 38 anni), per lo più maschi (88%) e bianchi (82%), con una conta mediana di CD4 di 346.

Inoltre, alla settimana 96 dello studio, le risposte immunologiche e virologiche non differivano tra i gruppi di trattamento. È stato osservato un aumento della conta CD4 e del rapporto CD4 / CD8 rispetto al basale.

Nessuna differenza nell’accelerazione dell’età è stata osservata tra i due gruppi di trattamento in qualsiasi momento. È stata trovata una forte correlazione tra l’età cronologica ei quattro orologi epigenetici nei partecipanti con HIV, sia al basale che alla settimana 96, nonché nel gruppo di controllo.

Rispetto al gruppo di controllo negativo all’HIV, i ricercatori hanno scoperto che, prima di iniziare la terapia antiretrovirale, i partecipanti allo studio mostravano un’accelerazione dell’età epigenetica più elevata, secondo tutti e quattro gli orologi: media di 2,5 anni, IC 95% da 1,89 a 3,22, per Horvath; 1,4 anni, da 0,74 a 1,99, per Hannum; 2,8 anni, da 1,97 a 3,68, per GrimAge; e 7,3 anni, da 6,40 a 8,13, per PhenoAge.

Questa accelerazione è diminuita significativamente dopo 96 settimane di terapia antiretrovirale. Rispetto ai dati di base sopra menzionati, le differenze medie erano le seguenti:

  • -1,1 anni, IC 95% da -1,51 a 0,66 per Horvath.
  • -1,6 anni, IC 95% da -2,08 a -1,21 per Hannum.
  • -0,6 anni, 95% CI da -1,14 a -0,05 per GrimAge.
  • -3,6 anni, 95% CI da -4,27 a -2,88 per PhenoAge.

In altre parole, prima di iniziare la terapia antiretrovirale, le persone con HIV avevano un’età epigenetica di 2,8 anni “più vecchia” di quella del gruppo di controllo, misurata da GrimAge. Due anni di terapia lo hanno ridotto di 0,6 anni, in modo che fossero 2,2 anni in più. Risultati leggermente diversi sono stati osservati con ciascun orologio epigenetico.

Questo risultato è significativo perché dimostra un effetto positivo della terapia antiretrovirale sull’invecchiamento epigenetico. Tuttavia, rispetto al gruppo di controllo, i partecipanti con HIV hanno ancora mostrato un’accelerazione dell’età epigenetica significativamente più alta con PhenoAge e GrimAge, nonostante fossero in terapia antiretrovirale per due anni.

Poiché questo suggeriva un effetto negativo dell’HIV sull’invecchiamento accelerato epigenetico, i ricercatori hanno valutato se un’infezione da HIV più avanzata fosse associata a una maggiore accelerazione dell’età epigenetica.

In 28 partecipanti con una conta di CD4 inferiore a 200 di base, sono stati trovati livelli più elevati di marcatori di accelerazione dell’età epigenetica, con risultati leggermente diversi a seconda dello stimatore. Anche le misure di accelerazione dell’età epigenetica sono state aumentate nei 51 partecipanti con una carica virale superiore a 100.000 copiedi base, sempre con variazioni a seconda dell’orologio utilizzato. 

È interessante notare che un modello statistico ha mostrato che dopo due anni di terapia antiretrovirale, i partecipanti con una conta di CD4 inferiore a 200 di base hanno avuto un calo più pronunciato dell’invecchiamento epigenetico rispetto alle loro controparti con una conta di CD4 superiore a 200. Tuttavia, differenze simili non sono state osservate in base alla carica virale. 

Le cause alla base dell’associazione tra HIV e accelerazione dell’età epigenetica, suggerite da molti studi precedenti, rimangono poco chiare. Poiché questo studio è stato condotto con campioni di sangue congelato, i ricercatori hanno stimato la composizione dei principali sottogruppi di leucociti (proporzione di ciascun tipo di leucociti) per esaminare la loro relazione con l’accelerazione dell’età epigenetica.

Hanno scoperto che la composizione dei leucociti era notevolmente diversa tra i partecipanti con HIV non trattato di base, i partecipanti con HIV trattato per 96 settimane e i partecipanti di controllo. Dopo l’aggiustamento per la composizione dei leucociti, non sono state più riscontrate differenze epigenetiche per l’orologio di Horvath e GrimAge. Ulteriori ricerche dovrebbero approfondire questo punto.

Discutendo i loro risultati, Esteban-Cantos e colleghi evidenziano i loro principali risultati:

  • I partecipanti con HIV avevano un invecchiamento epigenetico accelerato, che era più marcato in quelli con conta dei CD4 inferiore a 200 o carica virale superiore a 100.000 copie di base.
  • Una parziale inversione dell’invecchiamento accelerato epigenetico è stata osservata dopo soli due anni di terapia antiretrovirale, senza differenze tra i gruppi di trattamento dello studio NEAT.
  • Questa inversione è stata più marcata nei partecipanti con immunodeficienza CD4 di base più grave.

Naturalmente, molte domande rimangono senza risposta. Ad esempio, l’inversione dell’invecchiamento epigenetico potrebbe essere più pronunciata con gli antiretrovirali più recenti rispetto a quelli forniti nello studio NEAT001 / ANRS143? E quanto tempo ci vorrà per osservarlo? 

Esteban-Cantos e colleghi concludono che “sono necessarie ulteriori ricerche per valutare l’effetto a lungo termine della terapia antiretrovirale nelle dinamiche di invecchiamento accelerato epigenetico e per rivelare la rilevanza clinica dei biomarcatori epigenetici nelle persone che vivono con l’HIV”.

Se si dimostra che sono clinicamente rilevanti, i biomarcatori dell’invecchiamento epigenetico potrebbero essere utilizzati per identificare quali individui che convivono con l’HIV hanno un rischio elevato di comorbidità legate all’età e quindi potrebbero beneficiare di interventi preventivi più aggressivi di quelli odierni.

Riferimenti

Esteban-Cantos A et al. L’accelerazione dell’età epigenetica cambia 2 anni dopo l’inizio della terapia antiretrovirale negli adulti con HIV: un sottostudio dello studio randomizzato NEAT001 / ANRS143. Lancet HIV 8: E197-E205, 2021.

DOI: https://doi.org/10.1016/S2352-3018(21)00006-0

Fonte articolo originale: 20 maggio 2021- https://www.aidsmap.com/news/may-2021/hiv-associated-accelerated-ageing-antiretroviral-therapy-only-partially-reverses?utm_source=aidsmap+news-english&utm_medium=email&utm_campaign=2021-05-24

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