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BMS-663068, inibitore ”dell’aggancio”, potente e ben tollerato

di Luca Negri
International Conference on HIV/AIDS 2020 Venezia

BMS-663068, inibitore ''dell'aggancio'', potente e ben tollerato

BMS-663068, inibitore ”dell’aggancio”, potente e ben tollerato
News tradotta da aidsmap

In uno studio di fase 2a, presentato lunedì alla XVIIIesima Conferenza su Retrovirus e Infezioni Opportunistiche di Boston questa settimana, un nuovo tipo di farmaco che ha come bersaglio la prima fase dell’ingresso dell’HIV nelle cellule, sembra sicuro e dimostra buona capacità antivirale.

Richard Nettles della Bristol-Myers Squibb ha presentato i dati su BMS-663068, un profarmaco a somministrazione orale, precursore dell’inibitore dell'”aggancio” BMS-626529.

L’ingresso dell’HIV nella cellula avviene in tre fasi. Il virus prima deve attaccarsi al recettore sulla superficie della cellula CD4, poi legarsi ad un co-recettore (sia CCR5 che CXCR4) e successivamente fondersi con la membrana cellulare, rilasciando il materiale virale nella cellula. L’antagonista dei co-recettori CCR5 Maraviroc (Celsentri), blocca il secondo passo, e l’inibitore della fusione Enfurtivide (Fuzeon), agisce sul terzo passo.

BMS-663068 sarebbe il primo farmaco che colpisce la fase iniziale. La sua forma attiva, BMS-626529, agisce legandosi alla glicoproteina gp120 dell’involucro, interferendo quindi con il suo aggancio al recettore della cellula CD4.

Precedentemente, BMS-663068 si è dimostrato sicuro e con un buon profilo farmacocinetico in più di 200 volontari sieronegativi. I risultati presentati lunedì, sono stati i primi studi del farmaco su pazienti sieropositivi.

Questo trial in aperto, ha incluso 50 persone con il ceppo HIV B. Tutti tranne tre, erano di sesso maschile, età media 42 anni. Avevano una conta di cellule CD4 di almeno 200 cellule/ml (in media 432 cellule/ml), e carica virale di 5000 copie o maggiore. Circa due terzi erano naive al trattamento antiretrovirale, mentre il restante terzo aveva già impiegato terapie antiretrovirale ma avevano interrotto qualsiasi trattamento per almeno otto settimane.

I partecipanti sono stati randomizzati in cinque bracci, assegnati a ricevere 600 o 1200 mg di BMS-663068, somministrato come monoterapie sia una volta che due volte al dì, con o senza Ritonavir (Norvir) come potenziatore farmacocinetico, per aumentare i livelli del farmaco nel sangue. Il trattamento per tutti i bracci di studio, è durato otto giorni.

BMS-663068 ha prodotto un “sostanziale” declino nella carica virale negli otto giorni presi in esame, con la maggior diminuzione nei primi tre giorni iniziali, secondo quanto riportato dal dottor Nettles.

La diminuzione massima della media della carica virale, dai valori di base iniziali, è stata compresa tra 1,22 e 1,78 log. Dopo aver escluso undici partecipanti, rivelatisi ineleggibili per lo studio (si erano persi dati o avevano ancora concentrazioni di farmaci pre-trattamento con valori di IC50 superiori a 0,1 mcM), la forbice è stata compresa tra 1,59 e 1,77 log.

La maggior diminuzione della carica virale per tutti i partecipanti è stata osservata parecchi giorni dopo l’ultima somministrazione del farmaco. La diminuzione dell’HIV RNA è stata osservata in tutti i bracci di studio, ma non proporzionalmente al dosaggio.

C’è stato un guadagno nella conta di cellule CD4 in tutti i bracci di studio. L’aumento medio è stato altamente variabile, in una forbice tra 18 e 106 cellule/ml. L’aumento delle cellule CD8 è stato buono, con un guadagno compreso tra 69 e 288 cellule/ml.

Il profilo farmacocinetico del profarmaco ha dimostrato che può essere assunto sia una volta che due volte al dì. Aggiungendo Ritonavir, l’aumento della concentrazione è modesto, indicando che non è necessario un potenziatore farmacocinetico. Inoltre, i ricercatori suggeriscono che il dosaggio debba essere inferiore a quello preso in esame nel corso dello studio.

BMS-663068 è stato ben tollerato a tutti i dosaggi, senza decessi, eventi avversi seri, o discontinuazioni dovute ad effetti collaterali. Due terzi dei partecipanti hanno sperimentato sintomi considerati correlati al trattamento. L’evento avverso più frequenti riportato è stata emicrania, e rush cutaneo (riportati rispettivamente dal 36% e 16%), considerati tuttavia di grado moderato.

Date queste promettenti scoperte, il dottor Nettles ha dichiarato che BMS-6630268 entrerà in una fase 2b di studi clinici nel corso dell’anno. Anche una compressa a rilascio prolungato è in via di sviluppo, col potenziale di permettere un dosaggio meno frequente.

 

FONTE: aidsmap
Traduzione e adattamento a cura di Poloinformativohiv/AIDS
In caso di utizzo si prega di citare la fonte della traduzione.

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