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Cambiamenti immunitari in partner di persone HIV, esposti, non infetti

di Luca Negri
Un nuovo approccio per stanare l'hiv latente e poi colpirlo

Cambiamenti immunitari in partner di persone HIV, esposti, non infettiNews tradotta da Aidsmap
Un cambiamento della normale funzione immunitaria in partner sessuali esposti (ovvero che hanno rapporti sessuali non protetti), non infetti, di persone HIV, è guidato dalla continua esposizione al virus del partner e non è innato, secondo uno studio spagnolo denominato Suy.

Lo studio ha osservato che tali cambiamenti erano fortemente correlati con la carica virale del partner infetto, e che la funzione immunitaria del partner non infetto, ritornava ad uno stato normale dopo 90 giorni dall’esposizione al virus del partner sieropositivo.

I cambiamenti immunitari osservati, erano complessi, ma in principio coinvolgono un livello crescente di differenziazione nel sistema immunitario, con le cellule CD4 e CD8 che vengono “spinte avanti” più velocemente nello sviluppo, così che molte più cellule, diventano cellule cosiddette “memoria“, per esempio cellule che sono sensibili a molti differenti antigeni specifici, ed un numero inferiore restano cellule “naive“, ovvero quelle con una minore risposta ad un ampio numero di antigeni differenti.

In ogni caso, questa risposta non era specifica per l’HIV; l’esposizione all’HIV sembra portare ad uno stato elevato di “preparazione all’infezione” piuttosto che ad una reazione specifica all’HIV.

I risultati di questo studio, sono generalmente negativi piuttosto che positivi; non hanno riportato alcun singolo cambiamento che possa conferire immunità, né temporanea, né permanente, specificatamente all’infezione da HIV, in partner sessuali esposti non infetti; ha trovato altresì che non c’è alcuna correlazione tra fattori genetici che influenzino una reattività innata del loro sistema immunitario all’HIV.

 

Metodo di studio e popolazione

Lo studio ha osservato 21 coppie eterosessuali, monogame, sierodiscordanti, età media 33 anni, di una clinica in Barcellona. In sedici coppie, la donna era sieropositiva e l’uomo sieronegativo; nelle altre cinque la donna era sieronegativa e l’uomo sieropositivo. Le coppie prese in esame, avevano avuto rapporti sessuali non protetti per un minimo di dodici mesi (in media tre anni, massimo 15 anni); inoltre dovevano aver avuto rapporti sessuali non protetti almeno cinque volte negli ultimi tre mesi, prima dell’ingresso al trial clinico (in media, undici volte) e almeno una volta nel mese precedente. Nessuno dei partner sieropositivi, era in terapia con antiretrovirali.

Tutti i soggetti, sono stati testati per epatite B, C e per malattie sessualmente trasmissibili (che non sono state diagnosticate) e sono stati sottoposti ad una serie di test immunologici così ordinati:

• Conta delle cellule CD e CD8

• Espressione dei corecettori CCR5 e CXCR4 sulla superficie delle cellule CD4 e CD8• Presenza di una mutazione Δ32 sul gene CCR5, che, se presente in entrambi i geni paterni e materni, previene l’espressione dei corecettori CCR5 (e conferisce immunità all’HIV)

• Una varietà di sottogruppi di cellule CD4 e CD8. Questo ha incluso test per misurare l’attivazione delle cellule e la maturazione, e se le cellule erano “naive” (non esposte ad antigeni) oppure “memoria” (esposte ad antigeni e quindi istruite a riconoscerne di specifici”

• Reattività delle cellule alla chimica che provoca la divisione cellulare (una misura della reattività cellulare)

• Reazione delle cellule CD4 e delle cellule CD8 ad antigeni specifici, ad esempio piccole porzioni di differenti proteine del virus dell’HIV, misurate con la produzione dell’interferone gamma (IFN γ)

• La presenza di anticorpi specifici dell’HIV (IgA) nel sangue, e nelle donne, nelle secrezioni vaginali

• Il partner sieropositivo è stato testato anche per la carica virale

 

Queste reazioni immunitarie di entrambi i partner sono state poi comparate con un gruppo di controllo di 22 coppie eterosessuali, monogame, sieronegative, che avevano rapporti sessuali non protetti.

Alle 21 coppie sierodiscordanti, è stato chiesto di interrompere di avere rapporti sessuali non protetti e di usare il profilattico per almeno tre mesi, in maniera tale da poter testare il comportamento del loro sistema immunitario dopo un periodo di mancata esposizione al virus dell’HIV. Solamente dieci coppie sono riuscite attualmente a gestirne l’uso.

 

Risultati

La conta delle cellule CD4 e CD8 nei partner sieronegativi esposti all’HIV nelle coppie sierodiscordanti, è stata come dalle attese, simile al gruppo di controllo (384 cellule/ml nei partner sieropositivi, 830 nei partner sieronegativi esposti, 965 nel gruppo di controllo sieronegativo non esposto). La conta delle cellule CD8 era superiore nelle persone sieropositive (777, rispetto a 480 nelle persone esposte sieronegative e 598 nel gruppo di controllo).

In ogni caso, quando si è arrivati ai sottogruppi di cellule CD4, lo stato immunitario dei partner esposti sieronegativi, era molto simile a quello dei partner sieropositivi, pittuttosto che a quello del gruppo di controllo sieronegativo.

In particolare, il numero e la percentuale di alcuni sottogruppi di cellule CD4 “memoria“, e di cellule CD4 “in divenire” cellule “memoria“, erano più alti nel gruppo sierodiscordante, rispetto al gruppo di controllo sieronegativo (nella realtà, erano quasi identici).

Analogamente il numero e la percentuale delle cellule CD4 “naive“, erano più bassi, e molto più simili al partner sierodiscordante, rispetto al gruppo di controllo sieronegativo.

Nel caso delle cellule CD8, l’immagine era meno delineata, ma è stato osservato un fenomeno molto simile; la risposta immunitaria dei partner esposti sieronegativi, tende a rispecchiare quella dei loro partner sieropositivi, piuttosto che quella del gruppo di controllo sieronegativo.

In alcuni casi, il sistema immunitario della persona sieronegativa esposta, sembra “inerte”, meno reattivo rispetto a quello delle persone non esposte. Risponde non più velocemente all’induzione chimica della divisione cellulare, come quello dei loro partner sieropositivi, e meno velocemente di quello delle persone non esposte. Analogamente, le cellule CD38 (fattore generale implicato nel processo di attivazione cellulare, che viene inibito nelle persone sieropositive, ma che aumenta durante la progressione verso l’AIDS) era più basso e molto più simile nelle coppie sierodiscordanti, rispetto a quello del gruppo di controllo sieronegativo.

Infine, e in modo sorprendente, le persone esposte sieronegative e i loro partner sieropositivi, avevano un livello maggiore di corecettori CCR5 sulla superficie delle cellule CD4, rispetto al gruppo di controllo sieronegativo. In teoria questo dovrebbe significare che le loro cellule, erano più facilmente vulnerabili ad un attacco da parte del virus dell’HIV, piuttosto che il contrario.

Erano quindi immuni all’infezione perché avevano sviluppato specifiche risposte all’HIV del loro partner, come se fossero stati vaccinati da un antigene virale? Questo non sembra essere il caso, visto che una delle osservazioni sorprendenti dello studio, è stato che a stento ognuno dei partner sieronegativi esposti, aveva una risposta immunitaria – sia cellulo-mediata che umorale (anticorpi) – che è specifica per l’HIV.

Quando esposte agli antigeni dell’HIV, le cellule CD8 di quattro partner sieronegativi esposti, hanno reagito debolmente, ma nessuna ha prodotto una significativa risposta delle cellule CD4. Quando questa reazione è stata misurata in maniera differente, misurando la produzione di interferone gamma, solamente due partner esposti sieronegativi hanno prodotto una debole risposta, rispetto a 13 dei loro partner sieropositivi.

Otto su 21 dei partner sieronegativi esposti, avevano un basso livello di anticorpi HIV IgA nel flusso sanguigno, considerato che tutti i loro partner sieropositivi avevano livelli di anticorpi almeno 27 volte più alti. Ci sarebbe stato da aspettarsi che i partner esposti avessero avuto simili livelli di anticorpi IgA, e quindi testati e trovati sieropositivi. Analogamente, tutte le donne sieropositive avevano anticorpi IgA nelle loro secrezioni vaginali, e nessuno nelle donne sieronegative.

Si è dimostrata una forte e significativa correlazione tra la carica virale del partner sieropositivo, e la percentuale delle cellule CD4 e CD8 nei partner sieronegativi esposti, che erano cellule “memoria” non HIV-specifiche. Si è trovato un aumento del 100% (due volte) nella proporzione delle cellule che erano cellule “memoria“, per 1 log (dieci volte) di aumento della carica virale nel partner sieropositivo, e un aumento del 25% delle cellule “memoria” CD8 per 1 log di aumento della carica virale.

E’ stata osservata una correlazione inversa tra la carica virale dei partner sieropositivi e la capacità proliferativa (divisione) di tutti i sottogruppi linfocitari dei partner sieronegativi esposti. Inoltre è stata osservata una diminuzione del 50% nell’indice di stimolazione di queste cellule T, nei partner sieronegativi per 1 log di aumento della carica virale del partner sieropositivo.

Quando è stato misurato lo status immunologico nelle dieci coppie che sono riuscite a gestire l’uso del profilattico nei loro rapporti sessuali nel 100% dei casi per oltre 90 giorni, il sistema immunitario del partner sieronegativo è tornato molto più simile a quello di una persone sieronegativa non esposta all’HIV, con minori cellule “memoria” e più cellule “naive“, e una capacità proliferativa aumentata.

I loro livelli di CCR5 sono rimasti alti, ma i livelli dei CXCR4, altro corecettore del virus HIV, sono diminuiti.

Infine, cinque delle persone esposte sieronegative e tre dei loro partner sieropositivi, si sono rivelati essere “eterozigoti” per la mutazione Δ32 nel loro gene CCR5, fattore che implica essere portatori di una delle due copie della mutazione del gene CCR5. In passato l’essere Δ32 eterozigoti, è stato ipotizzato come un fattore che offre un qualche grado di resistenza alla progressione dell’AIDS in persone che sono infette. In ogni caso, la risposta immunitaria delle persone esposte sieronegative, portatori della mutazione Δ32 non è stata differente rispetto a quella degli altri partecipanti, e le tre persone sieropositive (tutte donne) con questa mutazione Δ32 erano fra gli individui con la più alta carica virale, e in due casi, con il più basso numero di conta di cellule CD4.

 

Conclusioni

Questo studio ci dimostra che cambiamenti immunitari sembrano essere indotti in persone sieronegative che sono esposte (regolarmente) al virus dell’HIV del loro partner, e che questi cambiamenti sono correlati con la carica virale che devono “affrontare”. Questi cambiamenti “spingono” il loro sistema immunitario in uno status in qualche modo che rispecchia più similmente una persona HIV sieropositiva in buona salute, rispetto a quello di una persona sieronegativa, non esposta al virus.

Dimostra anche che questi cambiamenti non sono permanenti, ma che emergono con l’esposizione all’HIV.

Infine, dimostra anche che resistenze genetiche e innate all’infezione da HIV, almeno in questo piccolo campione, non influenzano la risposta immunologica.

In ogni caso, le altre osservazioni sono fondamentalmente negative. L’esposizione all’HIV non sembra generare una risposta specifica al virus stesso; invece produce una ampia risposta i cui significati clinici sono sconosciuti, e non possiamo dire se questi cambiamenti immunologici sono un fattore di protezione o solamente un marker per l’esposizione al virus, e non possiamo dire che siano responsabili per mantenere queste persone sieronegative per periodi variabili tra uno e quindici anni, nonostante rapporti sessuali non protetti con partner con una significativa carica virale, o se ci siano altri fattori di protezione all’opera.

E’ inoltre giusto dire che altri studi, riportano scoperte differenti. Per esempio, alcuni ricercatori hanno trovato una risposta delle cellule CD8 agli antigeni dell’HIV nel sangue di persone sieronegative esposte (Dr. Kebba), quantunque una risposta molto debole, e un altro studio (Dr. Kaul) ha trovato una risposta delle cellule CD8 agli antigeni dell’HIV nelle secrezioni vaginali di undici su sedici prostitute sieronegative esposte di Nairobi.

Altri ricercatori hanno trovato che alcuni partner esposti sieronegativi di persone infette, sono attualmente infetti – ma con un livello estremamente basso. Per esempio lo studio del Dr. Zhu ha trovato che due su 94 partner esposti di sieropositivi omosessuali, quando sono stati testati con una PCR ipersensibile per la carica virale, avevano il virus dell’HIV nel flusso sanguigno, ma a livelli cento volte inferiori di quello rilevabile con metodiche convenzionali – 0,05 copie/ml. L’infezione si è dimostrata così ben contenuta, che non ha provocato una risposta anticorpale, e che quindi risultano negativi al test dell’HIV.

 

Reference
Suy A et al. Immunological profile of heterosexual highly HIV exposed uninfected individuals: predominant role of CD4 and CD8 T-cell activation. Jour Inf Dis 196: early online publication, October 2007.

Kebba A et al. Distinct patterns of peripheral HIV-1 specific interferon responses in exposed HIV-1 seronegative individuals. Jour Inf Dis 189: 1705-1713, 2004.

Kaul R et al. HIV-1-specific mucosal CD8+ lymphocyte responses in the cervix of HIV-1-resistant prostitutes in Nairobi. J Immunol 164:1602–1611, 2000.

Zhu T. Breakthrough HIV-1 infection in long-term exposed seronegative individuals. XV International AIDS Conference, Bangkok, abstract TuOrA1141, 2004.

 

FONTE: aidsmap.com
Traduzione e adattamento a cura di Poloinformativohiv

 

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