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CD4 e carica virale: un legame che non c’è

di Luca Negri
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CD4 e carica virale: un legame che non c'èNadir ha chiesto al Prof. Aiuti di commentare un recente articolo
[Rodriguez B et al. Predictive value of plasma HIV RNA level on rate of CD4 T-cell decline in untreated HIV infection. JAMA 296 (12): 1498-1506, 2006]
che, a nostro giudizio, lascia a medici e
pazienti una sensazione di incertezza, che bene spiega il Prof. Aiuti nel suo articolo.

Incertezza in quanto vengono minati “legami” che invece vorremmo certi, per il nostro benessere psico-fisico. Il fatto che la caduta dei CD4 non sia necessariamente legata all’abbattimento della carica virale è qualche cosa che nessuno di noi, medici e pazienti, si attenta a dire in qualunque circostanza.
Certo è che l’obiettivo dell’abbattimento della viremia in pazienti naive e pre-trattati rimane quello principe che deve essere percorso, tuttavia il fatto che si sappia che non debba essere l’unico che non si comprenda bene quale debba essere “operativamente” quell’altro per poter dire “OK, stai tranquillo”, genera ansia, imbarazzo, incertezza.
Quindi:
1. La viremia va abbattuta in qualunque circostanza;
2. Spesso all’abbattimento di viremia si accompagna un innalzamento di CD4;
3. Quando questo non accade si entra in crisi.

Questa è la “zona grigia” che abbiamo chiesto al Prof. Aiuti di esplorare insieme a noi. Lo abbiamo chiesto ad una persona che oltre ad avere le competenze scientifiche per farlo è anche stato in prima linea per tanto tempo, e quindi ben comprende “quello che tutto ciò può scatenare” nella mente di un paziente.
E’ come se ad un bambino di terza elementare si dicesse: “3+3 fa 6 molto spesso”. Chi è laureato in matematica sa bene che in alcune circostanze 3+3 può non fare 6.Tuttavia questo tipo di affermazione esige un contesto di cultura superiore per essere compreso.
Quindi forse è meglio lasciare il bambino nella sua credenza, anche errata, che 3+3 faccia 6, sempre e comunque, in quanto nella sua realtà (computer, calcolatrice, cellulare, ecc.) 3+3 farà sempre 6. Forse qui però c’è leggera diversità.
In alcune persone questi benedetti CD4 non crescono o fanno molta fatica a crescere o addirittura calano, anche in situazioni di viremia < 50 cp/mL.
Se ne parla poco, ma bisogna iniziare a farlo.
Non spaventiamoci dunque e, se ci fa piacere continuare a dire” ad una diminuzione di carica virale si accompagnerà sempre un aumento di CD4″ continuiamo pure a farlo, tuttavia consapevoli che bisognerebbe dire che “tra le condizioni al contorno necessarie da raggiungere per cui i CD4 siano a livelli non-AIDS vi è la non rilevabilità della viremia”.
LA RIVISITAZIONE DEI MARKER UTILI PER LA PROGNOSI E PER LA TERAPIA DELL’ INFEZIONE DA HIV-1
Fernando Aiuti

Prognosi nell’infezione da HIV-1
La prognosi resta sempre, in medicina, un problema difficile da risolvere per le numerose varianti che sono collegate non solo alla malattia, ma anche all’individuo nella quale si sviluppa.
In particolare per l’infezione da HIV, che in genere senza terapia decorre per molti anni asintomatica anche nella era pre-HAART, è stato sempre difficile indicare ai nostri pazienti la loro attesa di vita. Inoltre la situazione clinica aiuta poco il medico, in quanto nella maggior parte delle persone colpite dall’infezione non ci sono criteri clinici utili a dirimere la possibile durata del periodo pre-AIDS.
Negli ultimi anni sono stati suggeriti altri marcatori genetici e biologici, quali la tipizzazione HLA, i marcatori di attivazione immunologica, il genotipo del virus, l’età del soggetto, le malattie concomitanti, che tuttavia sono difficili da interpretare e studiare nella pratica clinica, non solo per la variabilità individuale, ma anche per l’elevato costo. L’aggiunta della terapia antivirale e la variabile risposta all’HAART hanno complicato la situazione. Per contro tutte le persone sieropositive chiedono a noi dati precisi sulla attesa di vita, dati che non possiamo dare ad alcuno per questi motivi. A volte per noi medici resta imbarazzante chiuderci in un diniego dettato dalla difficoltà nell’esprimere una risposta attendibile.
I pazienti ci chiedono “Quanti anni avrà di vita e per quanto potrò continuare a lavorare?” Una risposta che in genere suggerisco ai miei pazienti che sono in terapia è che forse si dovrebbe cominciare a parlare di minore attesa di vita media rispetto alla popolazione della stessa età, dello stesso sesso e con gli stessi problemi associati, e quindi anni di vita in meno per l’infezione da HIV e per gli effetti collaterali dei farmaci.
Per un diabetico, anche curato bene, si fa una stima grossolana, sicuramente imprecisa, di dieci anni di vita in meno rispetto all’attesa di un non diabetico, cosi all’iperteso non curato bene o non disponibile a curasi bene.
Ancora non siamo arrivati a questa tipo di risposta per i sieropositivi, ma penso che ci arriveremo.
Al momento la prognosi continua ad essere fondata sui cosiddetti marcatori biologici che hanno i requisiti di relativo basso costo, larga diffusione di impiego diagnostico e notevole riproducibilità.
Tra questi, da oltre 15 anni vi sono la viremia, rilevata con varie metodiche per RNA virale quantitativo, e il conteggio dei CD4. A differenza di alcuni anni orsono, la conta dei CD4 in % ed in valore assoluto risulta più attendibile per la migliore standardizzazione di questa metodica e per il miglioramento delle apparecchiature atte alla tipizzazione dei linfociti CD4 con anticorpi monoclonali. Infatti anche in un recente studio multicentrico da noi coordinato sono state ridotte quelle variabilità rilevate tra i vari laboratori in periodo 1998-2000. Oggi le differenze tra i vari centri sono inferiori al 2 % in valore percentuale ed inferiori al 5 % in numero assoluto di cellule CD4.
Oltre la viremia?
Fino a pochi mesi fa, nonostante il grande sforzo dei colleghi ed esperti immunologi, la prognosi era basata soprattutto sui valori della viremia. Dopo il famoso lavoro di Mellors nel ’94 la viremia è stata considerata l’indice principale per predire l’andamento della infezione da HIV.
Alte viremie correlavano con una prognosi infausta e rapida caduta dei CD4, e, viceversa, basse viremie con prognosi migliore.
Il lavoro apparso su JAMA di Rodriguez et al (296:1498;2006) sembra contrastare con questa opinione, in quanto solo nel 10% dei soggetti esiste una correlazione stretta tra progressione di malattia e viremia.
Infatti lo studio di ben tre coorti di soggetti seguiti in tre diversi centri (uno dei centri era lo stesso usato da Mellors nel ’96) non ha confermato il valore predittivo nel 90% dei soggetti.
Quindi altri parametri sembrano avere giocato un ruolo fondamentale e tra questi i criteri genetici e quelli immunologici.
Già da alcuni anni i fattori genetici sono stati indicati come rilevanti per condizionare la protezione dal danno indotto dal virus o per facilitarne la replicazione. Ricordo il polimorfismo genetico che condiziona la fase dopo l’entrata del virus nelle cellule, le delezioni di recettori per chemochine quali il CCR5 o proteine come il RIM5 alfa che rendono l’individuo più resistente all’infezione.
I CD4 sembrano invece correlare meglio con la prognosi nel lavoro di Rogriguez, anche se il livello nel sangue periferico non sempre riflette l’andamento del danno tessutale in particolare dei linfonodi e della milza o dell’intestino, che sono i reservoir sia delle cellule memory che del virus stesso.

Oggi sappiamo che il livello dei CD4 è mantenuto da un equilibrio tra cellule naive prodotte da midollo osseo e timo e cellule memoria che hanno una maggiore durata di vita media. Entrambe subiscono una distruzione fisiologica che viene accelerata durante l’attivazione cellulare. Questa attivazione entra in moto in caso di stimoli antigenici vari, esogeni ed endogeni, ed è seguita da una accelerazione della apoptosi cellulare che ha come conseguenza una forte riduzione di cellule nel sangue periferico. Il complesso sistema della nascita, conservazione e distruzione delle cellule CD4 è controllato da cellule regolatorie, e quando queste sono alterate
si verifica un profondo turbamento dell’omeostasi cellulare.

Recentemente il gruppo da me diretto ha portato un contributo importante, pubblicato sull’ultimo numero di AIDS di ottobre, alla conoscenza delle cellule regolatorie in corso di infezione da HIV-1.
L’eccessiva attivazione cellulare sta alla base della immunodeficienza rilevata nei soggetti con scarsa risposta immunologia alla terapia HAART. Pertanto la possibilità di introdurre come fattore prognostico i marker di attivazione (per esempio la tipizzazione con CD38 o con DR o CD95) potrebbe essere di aiuto per la prognosi, ma anche, in futuro, per la terapia antivirale delle persone con infezione da HIV in vari stadi di malattia.

Il problema è attuale in quanto l’attivazione linfocitaria ed insisto su questo punto, non è spesso correlata con la replicazione virale, in quanto il sistema immunitario resta attivato per lunghi periodi per memoria immunologia, per scarso intervento delle cellule T regolatorie anche senza lo stimolo del virus HIV ed anche in assenza di altri agenti infettanti.
Questo è l’aspetto nuovo della storia naturale dell’infezione da HIV.
Il monitoraggio attento dei linfociti CD4 in percentuale è altrettanto importante della loro rilevazione quantitativa in numero assoluto. Infatti le variazioni dei CD4 in % sono più rapide, più sensibili e più facilmente rilevabili dei CD4 totali.
La mia proposta sicuramente ha un costo che tuttavia può essere contenuto e limitato ai soggetti che hanno una maggiore instabilità dei CD4 e della viremia e che richiedono un più attento monitoraggio anche ai fini terapeutici. Dal punto di vista patogenetico e pratico lo studio del sistema immunitario e della genetica dell’ospite ha una notevole importanza non solo dal punto di vista prognostico ma anche terapeutico. Infatti la possibilità in futuro di avere strategie in grado di ripopolare le cellule CD4 e di diminuire la mortalità cellulare esagerata potrebbe fornire una svolta terapeutica alle numerose persone con infezione da HIV in fase avanzata che stentano al recupero immunologico.

Fonte: Delta n32-Nadir Onlus

 

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