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Come si resiste all’AIDS: la lezione dalle scimmie

di Luca Negri 5 gennaio 2018
Come si resiste all’AIDS: la lezione dalle scimmie

Come si resiste all'AIDS: la lezione dalle scimmieCome si resiste all’AIDS: la lezione dalle scimmie

(di Andrea Cossarizza)
Che ai negazionisti dall’AIDS piaccia o meno, esiste un retrovirus chiamato HIV (human immunodeficiency virus) che oltre 100 anni fa ha fatto un salto di specie (il c.d. “spillover”, passando cioè dalla scimmia all’uomo) e ha causato decine di milioni di morti per la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).

Sofisticati e complessi studi di biologia molecolare, virologia evoluzionistica e analisi filogenetiche condotti in modo esemplare da numerosi gruppi in diverse parti del mondo (ricordiamo in primo luogo quelli di Beatrice Hahn e dei suoi collaboratori) hanno permesso di stabilire dove e quando sia effettivamente avvenuto lo spillover: nel Camerun sudorientale, intorno al 1908 (sulla data esiste un certo margine di errore, ma solo di qualche anno).

Naturalmente non è possibile sapere con certezza come il virus sia passato dalla scimmia, e per essere più precisi, dallo scimpanzé (Pan troglodytes troglodytes) all’uomo, ma l’ipotesi più accreditata rimane quella della infezione accidentale per contatto e conseguente passaggio di sangue da una scimmia infetta all’uomo durante la macellazione della carne, o durante la caccia.

Il virus in questione era il “virus della immunodeficienza delle scimmie” (simian immunodeficiency virus, SIV), che ha trovato nell’uomo un terreno molto fertile per sviluppare una nuova zoonosi (le zoonosi sono malattie infettive sempre esistite, chiamate così perché vengono inizialmente trasmesse dagli animali, come l’influenza).

Contagiato l’uomo, il virus si è diffuso inizialmente nell’area di Kinshasa, è rimasto in qualche modo semi-latente per oltre 70 anni prima di emergere e causare l’epidemia che purtroppo ben conosciamo. Il virus chiamato SIV è presente in moltissimi altri tipi di scimmie che vivono allo stato selvatico, dal cercocebo moro (Cercobebus atys) al mandrillo (Mandrillus sphinx), al macaco (Macaca mulatta), ma provoca manifestazioni cliniche diverse a seconda della specie.

Infatti, se in alcune specie il virus si replica e distrugge il sistema immunitario, questo non accade in altre, che sono considerate gli “ospiti naturali” dell’infezione. Per dirla tutta, nei mammiferi le infezioni da retrovirus non sono proprio una novità, dato che abbiamo a che fare con questi agenti infettivi da milioni e milioni di anni, e circa l’8% del nostro DNA è formato da sequenze retrovirali integrate nel nostro genoma.

Il C. atys, ad esempio, quando viene infettato dal SIV produce grandi quantità di virus, perde i linfociti T CD4+ presenti nelle mucose (questi sono i linfociti T helper, proprio il bersaglio del virus), e instaura una forte risposta antivirale con produzione di interferoni di tipo I (che è quello che facciamo tutti noi se non ci vacciniamo e ci becchiamo l’influenza).

Ma a differenza di altre scimmie, il C. atys mantiene nel sangue elevati livelli di linfociti T CD4+, non perde linfociti mucosali che producono la molecola chiamata interleuchina-17 (fondamentale per le difese immunitarie di superficie) e soprattutto non va incontro a una importante e generalizzata attivazione immunitaria. Infine, non muore di AIDS come succede alle altre scimmie.

Molti ricercatori avevano capito che nell’infezione umana una eccessiva attivazione immunologica durante la fase acuta dell’infezione poteva essere controproducente, tant’è che all’inizio degli anni ’90 (quando non c’erano i farmaci antiretrovirali altamente efficaci, e i pazienti morivano di AIDS) sono stati condotti vari studi in cui venivano usati farmaci immunosoppressivi per bloccare l’eccessiva attivazione e l’infiammazione generalizzata nei pazienti con infezione primaria, sintomatica da HIV.

Sembrava paradossale bloccare la risposta immunitaria a un virus per migliorare le difese dell’ospite, ma impedire i fenomeni di morte cellulare indotta dal virus non era proprio sbagliato e i risultati avevano riscosso un certo interesse.

Rimaneva comunque un problema serio da risolvere, ovvero quello di mettere a punto e utilizzare un modello sperimentale di infezione sufficientemente informativo, poiché le ricerche su topi, ratti, conigli, ed altri animali ancora non avevano prodotti risultati significativi e traslabili all’uomo

. Divenne però possibile studiare l’ospite iniziale del virus, ovvero la scimmia, e chiedersi non solo cosa accadesse nelle prime fasi dell’infezione, ma anche chiarire la patogenesi della malattia, e cercare di capire meglio quali strategie utilizzare per sviluppare il tanto agognato – e ora più che mai indispensabile – vaccino.

Il nostro socio Guido Silvestri è stato tra i primi a capire l’importanza dei modelli animali rappresentati dai “primati non umani”, e studiare oltre 15 anni fa i meccanismi patogenetici attraverso i quali il virus attacca l’ospite e ne distrugge le difese. I suoi primi risultati sulle scimmie (ripetuti e confermati in modo indipendente da altri ricercatori in altri laboratori, cosa fondamentale) hanno dimostrato che la progressione dell’infezione da SIV è causata dall’attivazione immunitaria.

Sono state poi identificate numerose molecole e cellule coinvolte in questo fenomeno, ma rimaneva sempre la domanda: perché alcune specie di scimmie sono resistenti all’AIDS ed altre no? In altre parole, chiariti i meccanismi, quali sono le basi genetiche e molecolari di questa resistenza?

Una risposta molto importante ci arriva oggi dallo studio pubblicato da Nature il 4 gennaio (Palesch et al.). Servendosi delle più avanzate metodiche di genetica molecolare e di bioinformatica, il gruppo capitanato da Guido ha analizzato la sequenza di tutto il genoma del C. atys (la scimmia resistente all’AIDS), e osservato che 34 geni coinvolti nella risposta immunitaria erano sensibilmente diversi da quelli presenti in due specie suscettibili all’AIDS, ovvero il babbuino e il macaco.

Tra questi geni, in modo abbastanza sorprendente, non c’erano quelli per le molecole che il virus utilizza per entrare nelle cellule, ovvero il CD4 e il CCR5. I geni con la maggiore diversità tra le specie sopraccitate erano due: il recettore di tipo Toll-4 (TLR4, che nel C. atys codifica una proteina con 17 aminoacidi in più) e la proteina di adesione intercellulare ICAM-2 (che invece presenta 107 aminoacidi in meno).

La presenza di un TLR4 più lungo di 17 aminoacidi è stata anche rilevata in altre due scimmie resistenti all’AIDS, il mandrillo e il colobo. Gli esperimenti fatti a livello di RNA messaggero e di proteina hanno confermato a livello funzionale quanto visto nel genoma. Va sottolineato che il TLR4, presente sulla membrana plasmatica delle cellule dell’immunità naturale, è una delle principali molecole che fanno iniziare il processo infiammatorio, ed ha molti possibili ligandi (cioè esistono molte molecole che lo legano, e lo attivano).

Le cellule (in particolare, i macrofagi) degli animali resistenti all’AIDS, una volta stimolate, producevano pochissime molecole pro-infiammatorie. Lo stimolo, dunque, genera effetti diversi secondo le modalità di funzionamento (in questo caso le dimensioni molecolari) di questo recettore.

Cosa ci insegna questo elegante ricerca? In primo luogo, che una mutazione di una base del DNA (sostituzione di una adenina con una guanina) avvenuta dopo la separazione degli ominidi dalle scimmie del vecchio mondo, svariati milioni di anni fa (si, avete proprio letto bene, milioni di anni, ma in realtà non più di 25…) ha prodotto due recettori diversi, che quando attivati causano una forte risposta infiammatoria (specie suscettibili all’AIDS) o una risposta molto debole (in quelle resistenti).

In secondo luogo, ci insegna che una proteina troncata, non funzionale come ICAM-2 può in qualche modo (ma non ancora del tutto chiaro – Guido, rimettiti al lavoro!) essere associata alla resistenza all’AIDS. Seguendo la logica scientifica, grazie a questa osservazione ICAM-2 potrebbe quindi rappresentare un bersaglio di possibili interventi farmacologici.

Terzo, per mettere tranquilli tutti, si sottolinea che lo studio è stato compiuto su campioni di sangue periferico, in accordo con le strettissime regole per la salute degli animali e i rigidi protocolli dell’NIH. Le scimmie, quindi, hanno semplicemente donato un po’ di sangue tramite un prelievo venoso.

Infine, se possiamo concludere con una nota di sano orgoglio nazional popolare…. Il lavoro è stato firmato da 30 persone, compresa la già citata Beatrice Hahn, che lavorano nelle più prestigiose università americane, ma l’ultimo autore, che nelle pubblicazioni scientifiche è “the boss”, ovvero il ricercatore che ha ideato e coordinato lo studio, è proprio il nostro Guido. Avanti così!

Fonte Facebook Silvestri, Bella & Cossarizza, scienza & medicina

 

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