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CROI 2011: anticipazione Delta 53

di Luca Negri
Disponibili gli ultimi due numeri di Delta, numero 85 e 86 da Nadir Onlus

CROI 2011: anticipazione Delta 53CROI 2011: anticipazione Delta 53.
Oltre mille tra presentazioni e simposi nei 4 giorni di questa edizione, abbiamo assistito ad una conferenza centrata principalmente sui problemi di prevenzione dell’infezione.

Nulla di nuovo sugli aspetti legati all’infiammazione cronica e all’invecchiamento precoce, anche se nella sessione dedicata ai 15 anni di HAART, Yeni e Schacker (Abs.70 e 73) confermano l’interesse della comunità scientifica ad approfondire l’obbiettivo dell’eradicazione e la ricerca di nuovi criteri per superare il problema critico dell’infiammazione (citate al riguardo l’aspirina, le statine e l’IL-7) e della trasmigrazione microbica.

IL VOLTO UMANO DELLA CROI

Paul Volberding, medico di San Francisco già nel 1980 all’inizio dell’epidemia, ha mostrato un filmato con foto e interviste di persone e medici che hanno vissuto il periodo del misterioso “cancro gay”. Toccante e senza precedenti a questa conferenza, la sala ha mostrato una certa emozione, risultando questo momento interessante soprattutto per i giovani medici che non hanno vissuto quell’epoca in cui le persone si presentavano in ospedale con zero CD4, morivano poche ore dopo, senza che nessuno potesse fare nulla per aiutarle.

La visione di scenario fatta da Bongaarts (Population Council NY) sui prossimi 30 anni dell’evoluzione dell’HIV non lascia spazio all’ottimismo: pur tenendo in conto l’aumento di persone in terapia nel mondo, lo statistico ritiene che l’aumento di infezioni da HIV è superiore al numero di persone che può ricevere la terapia, soprattutto nell’Africa sub-sahariana ed anche al costante aumento dei costi della diagnostica e della terapia. Suggerisce che l’enfasi per il contenimento dell’epidemia si debba porre sulle strategie di prevenzione, ma non riesce a delineare un chiaro scenario di lungo termine.

INTERVISTA A.
Martin Markowitz

Direttore della ricerca ADARC (Rockefeller University, NYC) e membro del Comitato Scientifico di Delta

D: Cosa pensi di questa CROI?
R: Questa edizione della conferenza è molto concentrata sulla prevenzione. Si parla ampiamente di Prep e di microbicidi. Se, per molti anni, ci si è rivolti alla ricerca di nuovi farmaci, schemi terapeutici e alla patogenesi, oggi, passata la fase di emergenza, lo scenario cambia e ci si concentra sulla prevenzione.
D: Ritieni che sarà possibile far comprendere alle autorità regolatorie il concetto che la terapia può essere prescritta anche per prevenire l’HIV?
R: Siamo solo all’inizio di un lungo percorso, ove sappiamo solo alcuni dei concetti di come funziona la Prep, ma ho fiducia che, quanto più ne sapremo, tanto più sarà facile l’approccio culturale alla chemioprofilassi come strumento di prevenzione necessario per la società.
D: La presentazione sulla patogenesi dell’infiammazione cronica e sulla mancanza di soluzioni alla replicazione residuale è stata un po’ deprimente, dato che non vi sono soluzioni vicine per l’eradicazione del virus. Cosa ne pensi?
R: Certo, chi ha iniziato la terapia tardivamente o con i vecchi schemi terapeutici sono svantaggiati, ma chi comincia oggi, con nuovi schemi e con una maggiore conoscenza di patogenesi e effetti collaterali, potrà convivere meglio con il virus latente e con la terapia cronica. La chiave di tutto sta nel trattamento precoce: treat early! Il mio motto da sempre è la frase ripetuta spesso a Vienna “treatment as prevention”, la terapia come prevenzione, sia della malattia, sia di nuove infezioni. Malgrado siamo consapevoli degli effetti collaterali della terapia, trattare presto resta sempre dei due mali, quello minore e più gestibile.

Santiago Moreno
Primario di Infettive al Ramon y Cajal di Madrid

 

“Trovo che si dedichi uno spazio esagerato ai problemi neurocognitivi, ma nella pratica clinica io riscontro una casistica al riguardo solo durante l’infezione acuta. In seguito, l’evidenza di una compromissione del sistema nervoso centrale va normalizzandosi. Non dico che non sia un problema grave quando ve ne sia l’evidenza clinica, ma nel quotidiano ci sono altri problemi gravi della clinica che affrontiamo molto più spesso.”

G GRANT
San Francisco General Hospital

“La Prep, assunta correttamente, svolge la funzione dell’airbag o della cintura di sicurezza nell’auto. Chi comprerebbe un’auto, oggigiorno, senza cintura di sicurezza?”

PROFILASSI PRE ESPOSIZIONE

Molti i nuovi dati (Grant R, Anderson P, Amico R, Mulligan K, Liu A, Abs 92, 96LB, 95LB, 94LB, 93) presentati sullo studio iPrEX, pubblicato a Novembre sul New England. In particolare è emerso che i partecipanti degli Stati Uniti avevano avuto un’aderenza quasi perfetta, al contrario di altri siti in altri paesi (solo 50%), facendo comprendere come la strategia, nel giusto “setting”, possa essere perseguita senza timori di non aderenza. Inoltre è emerso il legame tra aderenza e percezione del rischio di acquisizione dell’HIV: i più aderenti si sono dimostrati quelli più a rischio di infezione. Sulla diminuzione della densità minerale ossea esaminata in un sottostudio (che si riscontra nelle prime 24 – 48 settimane) vi è ancora poca chiarezza, in quanto nei partecipanti già al basale essa era al di sotto di quanto atteso. Nessuna resistenza riscontrata negli uomini che hanno sieroconvertito. Lo studio MTN-001 (Hendrix C, Abs 35LB), che ha confrontato testa a testa le strategie su PREP utilizzando tenofovir tramite o  compressa o gel, ha evidenziato come vi sia molta differenza nelle concentrazioni topiche ed ematiche a seconda della strategia usata. Inoltre, le donne statunitensi hanno espresso di preferire nettamente l’utilizzo di compressa rispetto al gel. Gli studi presentati sulle stime di riduzione dell’infezione in Sud Africa e su particolari popolazioni e contesti utilizzando la PREP sono, in generale, favorevoli (Abbas U, Cambiano V, Walensky R, Hallet T, Abs 98LB, 998, 37LB, 99LB). La FDA concorda con il fatto che i dati siano sufficienti per chiedere un cambiamento dell’indicazione di Truvada ed includere anche la prevenzione entro fine anno.

BASSA CARICA VIRALE PREVIENE LA TRASMISSIONE

Tre sottostudi dello studio PinP hanno fornito dati interessanti: erano coinvolte 3297 coppie sierodiscordanti, e si sono trovati legami tra l’ordine di grandezza della carica virale presente nel partner sieropositivo e il rischio di trasmissione dell’HIV, evidenziando la non infettività negli undetectable plasmatici, anche in presenza di carica virale genitale (Hughes J, Baeten J, Lingappa J, Abs 135, 154, 134).

HIV E TUBERCOLOSI

Nuovi risultati dallo studio SAPIT indicano che iniziare la terapia per l’HIV entro le prime due settimane dell’inizio del trattamento per TB è necessario nei pazienti con CD4 < 50 cellule, mentre è consentito un ritardo nei pazienti con conte di CD4 maggiori (Havlir D, Abs 38). Lo studio STRIDE (Karim SA, Abs 39LB) ha evidenziato che l’inizio della terapia per TB dopo 3 mesi dall’inizio della terapia per HIV porta a un minor sviluppo di IRIS (Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione), se confrontato all’inizio della terapia antiretrovirale entro le due settimane dell’inizio della terapia anti-TB.

HIV/HCV

L’inibitore delle proteasi per HCV Telaprevir, in combinazione con interferone peg e ribavirina, produce una buona risposta virologica secondo i risultati preliminari del primo studio di fase IIa su pazienti coinfetti (Sulkowski M, Abs 146LB). Diversi i dosaggi sperimentati, così come le associazioni con farmaci antiretrovirali. Ricordiamo che vi è un problema forte di interazione tra i nuovi farmaci anti-HCV e la terapia antiretrovirale. In generale, alla settimana 4 e 12, il 70% dei pazienti che ha utilizzato il farmaco ha azzerato la carica virale per HCV. Gli effetti collaterali riscontrati sono consistenti con quelli sui monoinfetti. Atazanavir e efavirenz sono i farmaci ARV candidati all’associazione. Non possibile, invece, l’associazione con lopinavir/r, darunavir/r, fosamprenavir/r. Presentati anche, alcuni dati di farmacologia clinica tra boceprevir (altro nuovo farmaco anti-HCV) e alcuni farmaci anti-HIV (Kassera C, Abs 118).

STUDI CLINICI

Raltegravir (Eron J, Abs150LB) – QDMRK. Il farmaco associato a Truvada, a dosaggio 800 mg una volta al dì, è risultato di efficacia inferiore rispetto al dosaggio BID (400 mg x 2) in 770 pazienti naive in questo studio di fase III, anche se la maggior parte dei pazienti di entrambi i dosaggi hanno soppresso la carica virale (83.2% versus 88.9% a 48 settimane).

Raltegravir + Darunavir/r – ACTG 5262 (Taiwo B, Abs 551). Pur risultando la combinazione ben tollerata, 28 su 112 pazienti hanno avuto più fallimenti virologici e resistenze al raltegravir, riscontrando in questo dato un legame statisticamente significativo con la carica virale al basale > 100.000 cp/mL. Lo studio NEAT (che riguarda lo stesso regime) andrà avanti, essendo randomizzato e su numeri più solidi fare chiarezza su questa strategia.

L’FDA SMENTISCE IL LEGAME TRA ABACAVIR E RISCHIO INFARTO

L’FDA (Food and Drug Administration) ha effettuato una metanalisi (Ding X, Abs 808) su 26 studi randomizzati e non ha riscontrato evidenza di una correlazione tra abacavir (ABC) e l’infarto miocardico. Gli studi erano in parte sponsorizzati da GSK (16), ma anche indipendenti (10, di cui 5 ACTG). Hanno coinvolto 5028 pazienti assuntori di ABC versus 4840 che avevano differenti regimi, entrambi in regimi combinati. Non si è nemmeno trovata evidenza di legame nell’analisi dei singoli studi e dei loro follow-up. L’FDA ritiene dunque che non vi sia evidenza di associazione tra ABC e rischio di infarto miocardico e ritiene che per “svelare questo arcano” sarebbe necessario uno studio randomizzato con obiettivi primari cardiovascolari.

SISTEMA NERVOSO CENTRALE

Confermata la correlazione tra la carica virale nel fluido cerebrospinale e il coefficiente di penetrazione dei farmaci antiretrovirali in uno studio tedesco (NeuroAIDS, poster 425). Non è stata confermata la riduzione dell’immunoattivazione intracranica in pazienti con carica virale non quantificabile cui era stato somministrato raltegravir in aggiunta alla terapia (poster 424). Presentati i risultati di tollerabilità del TMC278 paragonato a efavirenz negli studi ECHO e THRIVE ove si riscontrano minori eventi avversi neurologici e psichiatrici soprattutto nella fase del sonno (poster 420).

NUOVI FARMACI

BMS-663068 (Nettles R, Abs 49). Nuovo tipo di inibitore di ingresso proposto da BMS in fase IIa di studio. L’ingresso dell’HIV nella cellula avviene in tre fasi: il virus prima deve attaccarsi al recettore sulla superficie della cellula CD4, poi legarsi ad un co-recettore (CCR5 e/o CXCR4) e successivamente fondersi con la membrana cellulare, rilasciando il materiale virale nella cellula. L’antagonista del corecettore CCR5 maraviroc (Celsentri) blocca il secondo passo, l’inibitore della fusione enfurtivide (Fuzeon) agisce sulla terza fase. Questo nuovo farmaco, invece, coinvolge la prima. La sua forma attiva (BMS-626529) si lega alla glicoproteina gp120 dell’involucro, interferendo direttamente con l’attacco di HIV al recettore CD4. Lo studio in aperto era su 50 pazienti (naive e pretrattati) con ceppo B. Vari i dosaggi sperimentati in monoterapia per 8 giorni, una o due volte al dì, con o senza ritonavir. La diminuzione media di carica virale è variata tra gli 1.22 e gli 1.78 log, non dose dipendente. Riscontrato un aumento di CD4 e CD8. Il boosting di ritonavir non sembra necessario e il farmaco può essere somministrato QD e BID. Quest’anno inizieranno studi di fase IIB ed è allo studio una compressa a lento rilascio.

Dolutegravir (Eron J, Abs 151LB). Inibitore dell’integrasi di GSK (1349572) in fase II. Lo studio Viking (seconda coorte, 24 pazienti) lo ha valutato al dosaggio 50 mg BID, al contrario dei precedenti (100 mg QD). I risultati su pazienti resistenti a raltegravir (mutanti Q148) sono stati soddisfacenti in termini di riduzione di carica virale e eventi avversi, quindi questo dosaggio è stato scelto per la fase III.

GS -7340 (Markowitz M, Abs 152LB). Nuovo pro farmaco di tenofovir, più potente, rilasciato non nel plasma, ma nelle cellule periferiche mononucleari. Per questo ci sono presupposti di minor tossicità. Presentati i risultati di fase Ib, 14 giorni di monoterapia. Esplorati i dosaggi 150 e 50 mg. Il farmaco ha ridotto notevolmente la carica virale.

Terapia Genica a dita di Zinco (Lalezari J, Abs 46; Wilen C, Abs 47). L’interferenza con i corecettori CCR5 e CXCR4 è un passo verso una cosiddetta “cura funzionale” dell’infezione. Si è utilizzata una terapia genica basata sulle dita di zinco per trattare le cellule T ed emulare la situazione presente nei long term non progressors (sia per assenza di CCR5 nello studio di Lalezari, sia per CXCR4 nella presentazione di Wilen). I risultati sembrano promettenti, in particolare su 6 pazienti e sul recettore CCR5, tuttavia la tecnica è molto complessa e necessita di ulteriori approfondimenti.

VS411 (Denis B, AbsH-109). Farmaco di prima generazione appartenente ad una nuova classe chiamati AV-HALT, progettati per ridurre sia la carica virale sia lo stato di attivazione cronica caratteristica delle persone sieropositive. Lo studio randomizzato di fase II ha coinvolto 32 persone che hanno ricevuto dosi progressive del farmaco somministrato quotidianamente per 28 giorni. Oltre all’attività antivirale sono stati valutati numerosi markers immunologici tra i quali il CD38 e l’HLA-DR, il Ki-67 (proteina della superficie della cellula che segnala la proliferazione cellulare) e il PD-1, un indicatore del “logoramento” della cellula in seguito all’attivazione cronica. Riduzioni rapide e statisticamente significative sono state misurate in ciascuno di questi markers immunologici. VS411 si è dimostrato efficace nel ridurre l’attivazione immunitaria, producendo al tempo stesso una riduzione della carica virale del 99,8%.

FONTE: newsletter nadironlus

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