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Farmaci psicotropici e HIV

di Luca Negri
Nuove Strategie Terapeutiche Paziente-Orientate N 5: Dolutegavir e Lamivudina

PSICOTROPICI
Il trattamento medico in psichiatria è confuso a causa del sovrapporsi terminologico di sintomi e condizioni. La depressione può significare la sindrome specifica per la depressione grave, precedentemente definita
depressione endogenicamalinconia , ma può anche riferirsi ad un sintomo o ad uno stato mentale descritto dal paziente. L’ansia intesa come sintomo può essere causata da una depressione grave in stato latente o dalle paure sull’HIV e dal peso dell’infezione. In generale, il trattamento sintomatico è meno opportuno di quello guidato dalla diagnostica.

Farmaci psicotropici e HIVSecondo gli autori, dopo la diagnosi, è necessario considerare il beneficio di alleviare i sintomi in rapporto ai possibili trattamenti. Ciò si ottiene discutendo con i pazienti i rischi ed i benefici dei trattamenti proposti, approccio che offre anche la possibilità di ottimizzare l’aderenza al trattamento. Il seguente passo è considerare le opzioni terapeutiche. In molte situazioni, si riscontra che più di un trattamento è efficace.
Ad esempio, tutti gli antidepressivi approvati sono efficaci nel trattamento della depressione grave.

Quindi, in teoria, è possibile iniziare un trattamento con qualsiasi antidepressivo approvato, ma i fattori che guidano la decisione del medico includono un giudizio clinico della capacità del paziente per impegnarsi e tollerare il trattamento, il modo come questo potrebbe interferire con altri farmaci, la disponibilità del trattamento e la quantità di tempo disponibile del medico curante a seguire il caso.

INTERAZIONE DEI FARMACI
Esistono molti elementi sconosciuti sulla rilevanza clinica delle interazioni con il citocromo P450 (CYP) descritte per gli antivirali.

Tutti gli IP e gli NNRTI sono metabolizzati dal sistema P450 ed hanno proprietà di inibizione o induzione.
Il Ritonavir presenta tali interazioni a causa della potente inibizione del citocromo CYP3A, 2D6, 2C9 e degli isoenzimi CYP2C19.
Amprenavir, indinavir e nelfinavir sono metabolizzati dal CYP3A4 e sono inibitori del CYP3A4.
Nevirapina ed efavirenz sono induttori del CYP3A4.

Gli NRTI e l’inibitore della fusione non sono metabolizzati dal sistema P450 e pertanto sono meno vulnerabili alle interazioni con i farmaci psicotropici.
Ciononostante i livelli plasmatici di zidovudina possono essere aumentati dall’uso concomitante di metadone o di acido valproico. Non è chiaro quanto gli psicotropici influenzino i livelli ematici degli antivirali, causandone tossicità o fallimento.
Si ritiene comunque che una buona aderenza ottenuta attraverso una migliore salute mentale possa superare l’impatto negativo che gli psicotropici possono avere sui livelli ematici degli antivirali, ma vi è necessità di ulteriori ricerche.

Antidepressivi
Sono i farmaci psicotropici più  frequentemente prescritti alle persone con HIV.
Comprendono gli inibitori di serotonina, gli antidepressivi triciclici (TCA), gli inibitori della monoamin-ossidasi e altri farmaci atipici.
L’arrivo di nuovi antidepressivi ha aumentato il numero di persone in trattamento per la depressione in quanto sono più efficaci, hanno meno effetti collaterali e sono più sicuri in caso di sovradosaggio.

Inibitori selettivi della serotonina
Sono indicati per le depressioni più gravi (fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram, e escitalopram), bulimia (fluoxetina), attacchi di panico (fluoxetina, sertralina e paroxetina), sindromi ossessive (fluoxetina, fluvoxamina, sertralina e paroxetina), stati di ansia generalizzata (paroxetina e escitalopram), stress da trauma (sertralina e paroxetina), fobie sociali (sertralina e paroxetina) e sindromi premestruali (fluoxetina, sertralina e paroxetina).

Gli effetti collaterali includono ansia, diarrea, insonnia e disfunzione sessuale.
Tutti gli inibitori selettivi della serotonina possono interagire con gli antivirali a causa della loro potenziale inibizione degli enzimi del citocromo P450.
Dato che sono tutti metabolizzati dagli isoenzimi CYP, vi è il rischio di aumento dei livelli di inibizione selettiva della serotonina se usati in combinazione con gli inibitori dell’enzima.
Fluoxetina e paroxetina, potenti inibitori del CYP2D6, possono causare tossicità aumentando i livelli ematici degli IP.
Fluvoxamina, potente inibitore del CYP1A2, può anche esso creare tossicità aumentando i livelli degli IP. Sertralina, citalopram e escitalopram sembra abbiano meno effetti sulle maggiori isoforme CYP.

Antidepressivi triciclici (TCA)
Sono indicati per il trattamento della depressione (amitriptilina, imipramina, desipramina, doxepin, nortriptilina, protriptilina e trimipramina) e delle sindromi ossessive (clomipramina). Non se ne conosce bene il meccanismo di azione, ma si ritiene correlato all’inibizione della norepinefrina e della serotonina.
Questi farmaci causano eventi avversi anticolinergici, ortostasi, effetto sedante e aumento del peso. In caso di sovradosaggio possono portare alla morte.
Il ruolo dei TCA nel trattamento delle persone con HIV si basa sull’esperienza di lungo termine e sul vantaggio sugli effetti collaterali. Infatti, una persona con HIV con problemi gastrointestinali dovuti agli antivirali e depressione può trarre beneficio dal trattamento con TCA.
Sono metabolizzati dagli enzimi P450 e gli antivirali che inibiscono questi enzimi possono aumentare le concentrazioni plasmatiche.

Interazioni con antidepressivi aggiornate

Ansiolitici
Gli ansiolitici quali le benzodiazepine sono efficaci per bloccare gli stati di ansia e facilitare il sonno. Framacologicamente simili all’etanolo, potenzialmente creano dipendenza.
Sono indicati per il trattamento dell’ansia, per gli attacchi di panico e per l’astinenza da alcool.
In caso di persone che fanno abuso di sostanze, l’uso di questi farmaci deve essere studiato attentamente prima della prescrizione.
Tra le benzodiazepine, l’alprazolam, il midazolam e il triazolam necessitano del CYP 3A4 per la metabolizzazione.
Pertanto gli inibitori delle isoforme CYP, quali il ritonavir, possono diminuire la clearance di tali farmaci e produrre un aumento dell’effetto di sedazione. Le benzodiazepine oxazepam, lorazepam e temazepam sono metabolizzate dalla glucoronidazione.
I farmaci che aumentano l’attività di glucoronidazione, quali ritonavir e nelfinavir, possono abbassarne i livelli.

Interazioni con ansiolitici aggiornate

Stabilizzatori dell’umore
Il litio, l’acido valproico e la carbamazepina hanno dimostrato di essere efficaci stabilizzatori dell’umore e sono indicate nel trattamento di pazienti con malattia bipolare.

Tra di essi il litio è quello che sembra interagire meno con gli antiretrovirali.
Nelle persone con HIV, il litio può causare nausea, vomito, diarrea, tremore, disfunzione tiroidea e problemi renali al dosaggio terapeutico.

L’acido valproico non sembra avere interazioni significative con gli antiretrovirali.
Può diminuire la metabolizzazione della zidovudina, ma non vi è evidenza di una rilevanza clinica. Dato che causa elevati aumenti delle transaminasi e epatiti, è importante controllare gli enzimi epatici. Può causare anche trombocitopenia, aumento del peso, tremore e atassia.

La carbamazepina è metabolizzata dal CYP3A4 e ne induce il metabolismo. Anche la potenziale tossicità cerebro spinale la rende di non facile uso. Vi è evidenza clinica di tossicità nel caso di combinazione con gli inibitori del CYP3A4, quali il ritonavir.

La lamotrigina ha dimostrato di essere promettente nel trattamento dei problemi dell’umore ed è indicato per il trattamento della malattia bipolare.
Non è metabolizzata dal sistema CYP, ma la concentrazione può diminuire se assunta in combinazione con il ritonavir. La lamotrigina può causare rash cutanei gravi quali la sindrome di Stevens-Johnson, quando se
ne aumenta il dosaggio troppo rapidamente.

Antipsicotici
Gli antipsicotici (chiamati anche neurolettici) comprendono sia i vecchi farmaci tipici sia i nuovi  atipici (seconda generazione).
Sono indicati dall’FDA per il trattamento della schizofrenia, la sindrome maniaca acuta e altre condizioni quale il delirio. I neurolettici tipici (caratterizzati dalla clorpromazina e aloperidolo) sono ricettori antagonisti specifici della dopamina (D2).
I nuovi antipsicotici interagiscono anche con altre classi di ricettori quale la serotonina. L’uso dei nuovi antipsicotici è ampio data la loro efficacia e la diminuzione della frequenza di eventi avversi extrapiramidali associati al loro uso. Ad ogni modo, più si va avanti con l’esperienza, i nuovi neurolettici diventano meno attraenti a causa della comparsa di eventi avversi metabolici significativi come l’iperglicemia, l’aumento del peso corporeo e l’ipercolesterolomia.

La clozapina, un neuroleptico molto efficace, può causare agranulocitosi, quindi è necessario fare esami del sangue settimanali durante i primi sei mesi di trattamento. Inoltre, questo farmaco può causare un aumento significativo del peso, ortostasi, sialorrea e attacchi di panico. Dato che gli inibitori del CYP possono aumentare la concentrazione degli antipsicotici clorzaril e pimozide, questi farmaci sono stati controindicati con gli antiretrovirali con inibizione del CYP quali il ritonavir.
Inoltre, esiste il rischio di un aumento della tossicità da parte degli inibitori del CYP in altri antipsicotici quali cloropromazine, haloperidolo, alanzepina e risperidona.

Psicostimolanti
Psicostimolanti quali metilfenidato, dextranfetamina e pemolina, sono farmaci simili alle anfetamine che si usano per il trattamento della narcolessia, della stanchezza cronica, dell’obesità, dei disordini da deficit dell’attenzione , della iperattività e della depressione.
Gli eventi avversi più comuni comprendono l’assenza di appetito, la perdita di peso, l’insonnia, l’emicrania,
la rigidità ed i movimenti stereotipati con aumento della frequenza del polso e della pressione arteriosa.
Sono stati riportati casi di psicosi acuta o cronica da anfetamina, mania e depressione.

Sono farmaci che possono portare all’abuso ed il loro uso non dovrebbe essere consigliato a pazienti con storia di dipendenza.
L’atomoxetina è uno stimolante non anfetaminico che si usa per il trattamento dei deficit dell’attenzione e per la depressione.
Negli studi controllati con placebo, il metilfenidato e la dextrafetamina hanno dimostrato di migliorare la depressione, i livelli di energia e l’umore nelle persone con HIV.
Il metilfenidato e la pemolina sono efficaci nel trattamento dell’astenia persistente e grave in persone con HIV. Gli psicostimolanti sono metabolizzati dal citocromo P450, ma non se ne conoscono esattamente i meccanismi.
Teoricamente, gli inibitori del citocromo P450 (saquinavir, ritonavir e lopinavir-ritonavir) possono aumentare i livelli ematici delle anfetamine e viceversa, gli induttori dell’enzima (nevirapina) possono diminuirne i livelli.

Sostanze a rischio di abuso
Le anfetamine, la metilendioximetanfetamina (ecstasy), la ketamina, la feniclidina ed il methadone sono metabolizzati dal sistema CYP e potenzialmente interagiscono con gli antiretrovirali.

Il metadone è metabolizzato principalmente dal CYP 3A4. E’ stato riportato che efavirenz, nevirapina, ritonavir e lopinavir-ritonavir causano riduzione degli oppiacei inducendo gli enzimi di metabolizzazione.

Anche se l’alcool è attivo nel sistema CYP (l’ingestione acuta inibisce 2D6 e 2C19 e l’uso cronico induce 2E1 e 3A4), non vi è evidenza di interazioni clinicamente significative.
Abacavir è metabolizzato attraverso la deidrogenasi, ma l’interazione non è clinicamente significativa.

Ciononostante, le persone con HIV debbono evitare l’uso regolare o l’abuso di alcool. Il consumo regolare di piccole dosi di alcool grava sui pazienti con HIV aumentando il rischio di malattia epatica o di progressione in persone coinfette con epatite C e diminuendo la capacità di aderenza alla terapia.

CONCLUSIONI
Nonostante vi sia un possibile problema nella combinazione di psicotropici con antiretrovirali, la possibilità di un miglioramento della qualità della vita e dell’aderenza alla HAART, si può affermare che vale la pena correre tale rischio.

Fonte: Delta N 30 -Nadir onlus

NB- Aggiornamento links a pagine interne e tabelle interazioni del 2014

 

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