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FDA: depositata domanda per regime monocompressa con tenofovir alafenamide

di sert_budrio
fda

Gilead Sciences ha annunciato di aver depositato all’Fda la domanda di registrazione per un regime sperimentale monocompressa a somministrazione monogiornaliera contenente tenofovir alafenamide (TAF) per il trattamento di pazienti adulti con infezione da HIV-1 naïve al trattamento.

La compressa del nuovo Farmaco contiene elvitegravir 150 mg, cobicistat 150 mg, emtricitabina 200 mg e tenofovir alafenamide (TAF) 10 mg (E/C/F/TAF).

Se approvato, sarà il primo Farmaco anti Hiv a  base di tenofovir alafenamide.
Tenofovir alafenamide (TAF) è un inibitore nucleotidico della trascrittasi inversa (NtRTI). Si tratta di un nuovo profarmaco sperimentale di tenofovir, l’agente attivo di Viread (tenofovir disoproxil fumarato), già di per sé un NtRTI.

In alcuni studi a dosaggio variabile di Fase 1b è stato identificato un dosaggio di TAF dieci volte inferiore di quello di tenofovir. Il dosaggio ridotto di TAF in termini di milligrammi potrebbe consentire la formulazione di nuove combinazioni a dose fissa e regimi monocompressa per il trattamento delle infezioni da HIV, non fattibile con tenofovir.

Il dossier registrativo  del nuovo regime a singola compressa si basa sui dato degli Studi 104 e 111, due sperimentazioni cliniche randomizzate, in doppio cieco, della durata di 96 settimane, cui hanno partecipato 1.744 pazienti adulti con infezione da HIV-1 naïve al trattamento con una carica virale pari o superiore a 1.000 copie/ml. Nello Studio 104, 867 pazienti sono stati randomizzati (1:1) all’assunzione di E/C/F/TAF (n = 435) o Stribild (n = 432). Nello Studio 111, 866 pazienti sono stati randomizzati (1:1) all’assunzione di E/C/F/TAF (n = 431) o Stribild (n = 435).

L’endpoint primario di efficacia degli studi è costituito dalla quota di pazienti con una carica virale inferiore a 50 copie/ml
alla settimana 48 di trattamento, secondo quanto stabilito dall’analisi istantanea dell’FDA. I principali endpoint secondari includono la variazione rispetto al basale della densità minerale ossea a livello dell’anca e della spina dorsale alla settimana 48 e la variazione rispetto al basale del livello di creatinina sierica alla settimana 48.

Altri endpoint secondari comprendono la quota di pazienti con una carica virale inferiore a 20 copie/ml dopo 48 e 96 settimane di trattamento, secondo quanto stabilito dall’analisi istantanea dell’FDA, la quota di pazienti con una carica virale inferiore a 50 copie/ml dopo 96 settimane di trattamento, secondo quanto stabilito dall’analisi istantanea dell’FDA, e la variazione rispetto al basale della conta delle cellule CD4+ alle settimane 48 e 96.

Gli studi di cui sopra sono tuttora in corso di conduzione, in cieco. Dopo la settimana 96, i pazienti continueranno ad assumere in cieco il farmaco sperimentale loro assegnato sino allo smascheramento, dopodiché verrà offerta loro la possibilità di partecipare a uno studio di estensione in aperto in cui assumerebbero E/C/F/TAF.

Gli studi in oggetto hanno dimostrato la non inferiorità del regime monocompressa contenente elvitegravir 150 mg, cobicistat 150 mg, emtricitabina 200 mg e TAF 10 mg (E/C/F/TAF) rispetto a Stribild® (elvitegravir 150 mg/cobicistat 150 mg/emtricitabina 200 mg/tenofovir disoproxil fumarato 300 mg) di Gilead in base alla quota di pazienti con livelli di HIV RNA (carica virale) inferiore a 50 copie/ml alla settimana 48 di trattamento. Inoltre, E/C/F/TAF ha esibito una sicurezza più favorevole rispetto a Stribild per quanto concerne la salute dei reni e del tessuto osseo.

“Poiché le persone con infezione da HIV vivono più a lungo, occorrono terapie che non siano solo altamente efficaci, ma che offrano anche un profilo di sicurezza più favorevole” ha dichiarato il dottor Norbert Bischofberger, vicepresidente esecutivo del reparto Ricerca e Sviluppo, nonché direttore scientifico presso Gilead Sciences. “Alla luce dei risultati derivati dagli studi di Fase 3, riteniamo che il regime monocompressa E/C/F/TAF possa potenzialmente ottimizzare la terapia anti-HIV a favore di un folto numero di pazienti naïve al trattamento.”

Nello Studio 104, il 93,1 per cento (n = 405/435) dei pazienti assumenti E/C/F/TAF, a fronte del 92,4 per cento (n = 399/432) dei pazienti assumenti Stribild, con un IC del 95 per cento da -2,6% a 4,5%, ha raggiunto un livello di HIV RNA inferiore a 50 copie/ml alla settimana 48. Nello Studio 111, il 91,6 per cento (n = 395/431) dei pazienti assumenti E/C/F/TAF, a fronte dell’88,5 per cento (n = 385/435) dei pazienti assumenti Stribild, con un IC del 95 per cento da -1,0% a 7,1%, ha raggiunto un livello di HIV RNA inferiore a 50 copie/ml alla settimana 48. Entrambi i regimi sono stati generalmente ben tollerati. I tassi di interruzione a causa di eventi avversi e i profili di sicurezza e di resistenza osservati nei bracci E/C/F/TAF e Stribild sono risultati comparabili in entrambi gli studi.

L’incidenza delle anomalie di laboratorio è risultata generalmente assimilabile per entrambi i regimi, salvo che per gli indicatori della sicurezza renale ed ossea che sono risultati più favorevoli per il regime a base di TAF. Si è osservata una differenza statisticamente significativa relativamente alla variazione media della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) rispetto al basale alla settimana 48, a favore del regime a base di TAF (-6,8 ml/min per il regime E/C/F/TAF rispetto a -10,4 ml/min per Stribild nello Studio 104 (p<0,001); -5,7 ml/min per il regime E/C/F/TAF rispetto a -11,9 ml/min per Stribild nello Studio 111 (p<0,001)). Inoltre, i pazienti sottoposti al regime a base di TAF hanno esibito una riduzione percentuale media rispetto al basale della densità minerale ossea delle colonna lombare significativamente inferiore rispetto ai pazienti assumenti Stribild (-1,19 rispetto a -2,67 nello Studio 104 (p<0,001); -1,11 rispetto a -2,81 nello Studio 111 (p<0,001)) e della densità minerale ossea dell’osso iliaco (-0,77 rispetto a -3,24 nello Studio 104 (p<0,001); -0,74 rispetto a -2,78 nello Studio 111 (p<0,001)).

Nello Studio 104, la variazione media rispetto al basale del colesterolo totale a digiuno, del livello di HDL (lipoproteine ad alta densità o colesterolo “buono”) e del livello di LDL (lipoproteine a bassa densità o colesterolo “cattivo”) è risultata pari rispettivamente a 30, 7 e 15 mg/dl per il regime E/C/F/TAF e a 12, 3 e 2 mg/dl per Stribild (colesterolo totale, p<0,001; HDL, p<0,001; LDL, p<0,001). Nello Studio 111, la variazione media rispetto al basale del colesterolo totale, del livello di HDL e del livello di LDL è risultata pari rispettivamente a 27, 7 e 11 mg/dl per il regime E/C/F/TAF e a 14, 4 e 2 mg/dl per Stribild (colesterolo totale, p<0,001; HDL, p<0,001; LDL, p<0,001).
Gilead intende presentare i dati derivati dagli Studi 104 e 111 in occasione di una conferenza scientifica all’inizio del 2015.

Sono attualmente in corso altri studi di Fase 3 per la valutazione del regime E/C/F/TAF in diverse popolazioni di pazienti con infezione da HIV, compresi pazienti che sono passati al regime E/C/F/TAF da terapie monocompressa o da terapie richiedenti la somministrazione di più compresse contenenti Truvada, pazienti con un’anamnesi di resistenza ai farmaci antivirali, pazienti con danni renali di entità da lieve a moderata e pazienti adolescenti HIV-positivi naïve al trattamento. Un ulteriore studio di Fase 3b, WAVES, sta valutando il regime E/C/F/TAF in pazienti di sesso femminile HIV-positive che sono passate a questo regime da una terapia richiedente l’assunzione di più compresse.

 

 

FONTE: pharmastar.it

 

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