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Fumo ed interazioni farmacologiche

di Luca Negri
Pubblicato: Ultimo aggiornamento il

 È stato osservato che il fumo induce l’attività di alcune isoforme del citocromo P450 ed in particolare il CYP1A2 e il CYP2B6. Tali isoenzimi sono importanti nel metabolismo diversi farmaci.

In un articolo pubblicato sulla rivista Australian Prescriber (1) viene focalizzata l’attenzione sulle possibili interazioni tra fumo di sigaretta e farmaci. Di seguito se ne riporta un’ampia sintesi.

Interazioni farmacocinetiche
Il fumo di sigaretta induce l’attività del CYP1A2 e del CYP2B6 (2,3).
Il polimorfismo genetico del CYP1A2 contribuisce alla notevole variabilità inter-individuale nel metabolismo dei farmaci (4,5) ed è associata ad alterazione dell’inducibilità dell’espressione genetica nei fumatori (6,7). Esistono anche considerevoli differenze etniche nella distribuzione delle mutazioni del CYP1A2 (2,8).
L’attività del CYP1A2 è statisticamente superiore nei forti fumatori (>20 sigarette/die) rispetto ai non fumatori (9). È probabile che ciò sia clinicamente rilevante per alcuni farmaci con indice terapeutico ristretto. L’induzione varia anche in base alla biodisponibilità dei componenti del fumo di sigaretta ed al grado di inalazione (10). Non è noto in che misura il numero di sigarette fumate giornalmente e la variazione inter-individuale influiscano sull’induzione del CYP1A2 (11); tuttavia, i forti fumatori sembrano avere un maggiore aumento della clearance dei farmaci (12).
Questa induzione enzimatica rapidamente si inverte quando i pazienti interrompono improvvisamente di fumare, con un nuovo steady state dell’attività di CYP1A2 raggiunto dopo circa 1 settimana (13).

Clozapina ed olanzapina
L’induzione del metabolismo di questi due farmaci determina una riduzione delle concentrazioni plasmatiche (6,7,14). Un consumo giornaliero di 7–12 sigarette probabilmente è sufficiente a causare la massima induzione del metabolismo di clozapina ed olanzapina (15).
È stato dimostrato anche che la clearance della clozapina si riduce quando si smette di fumare, con un aumento medio del 72% delle concentrazioni plasmatiche di clozapina (16).
Pertanto, quando un paziente in trattamento con clozapina smette di fumare, è opportuno ridurre la dose giornaliera del farmaco (di circa il 10% fino al quarto giorno dopo l’interruzione del fumo) (13). Se i pazienti riprendono a fumare devono aggiustare nuovamente la dose del farmaco.

Antidepressivi
Dal momento che la fluvoxamina viene metabolizzata dal CYP1A2, nei fumatori possono essere necessarie dosi superiori a quelle raccomandate (10). Per quanto riguarda gli altri SSRI non sembra essere necessario modificare la dose, in quanto sono substrati di altri isoenzimi.
Nei fumatori può essere necessario aumentare le dosi dell’imipramina, un antidepressivo triciclico.

Warfarin
La forma meno attiva di warfarin (R-isomero) viene eliminata in misura minore dal CYP1A2 (17). Il fumo può interagire aumentandone la clearance e riducendone l’effetto. Una recente metanalisi ha evidenziato che il fumo sembra aumentare la richiesta di dose di warfarin del 12% (18).
Di conseguenza, bisogna monitorare attentamente i valori di INR quando un paziente cambia le sue abitudini verso il fumo.

Clopidogrel e prasugrel
Gli isoenzimi del citocromo (es. CYP2C19, CYP3A4/5, CYP1A2, CYP2B6 e CYP2C9) convertono il clopidogrel ed il prasugrel nei loro metaboliti attivi, che si legano irreversibilmente ai recettori piastrinici. Dal momento che è noto che il fumo aumenta l’attività del CYP1A2, in teoria potrebbe aumentare l’effetto antiaggregante di questi due farmaci (19). Tuttavia, non si è ancora giunti ad una conclusione.

Caffeina
Il metabolismo della caffeina dipende ampiamente dal CYP1A2. I fumatori necessitano di una dose fino a 4 volte superiore rispetto ai non fumatori per raggiungere la stessa concentrazione plasmatica di caffeina. La caffeina può aumentare la concentrazione di clozapina ed olanzapina (20).

Box. Esempi di substrati degli isoenzimi indotti dal fumo

  • CYP1A2: amitriptilina, caffeina, clozapina, duloxetina, fluvoxamina, aloperidolo, imipramina, olanzapina, ondansetron, paracetamolo, propranololo, teofillina, warfarin (R-isomero)
  • CYP2B6: bupropione, clopidogrel, ciclofosfamide, efavirenz, ifosfamide, metadone, nevirapina

Interazioni farmacodinamiche
Sono ampiamente dovute alla nicotina (11).

Metadone
Il fumo di sigaretta aumenta l’effetto del metadone sui sintomi d’astinenza. Il metadone attenua la sindrome d’astinenza da nicotina. Può risultare dannoso ridurre le dosi di metadone quando un paziente prova a smettere di fumare (21).

Benzodiazepine
La nicotina attiva il sistema nervoso centrale (11) e ciò potrebbe spiegare la riduzione della sedazione osservata in soggetti fumatori rispetto ai non fumatori che assumono benzodiazepine (22). Pertanto, bisogna porre cautela quando i pazienti in trattamento con benzodiazepine smettono di fumare.

Contraccettivi orali
Il fumo aumenta gli effetti avversi associati ai contraccettivi orali (tromboembolismo, stroke ischemico ed infarto miocardico). Pertanto, è opportuno porre estrema cautela nelle donne di età ≥35 anni che fumano ≥15 sigarette al giorno. Nelle donne fumatrici che utilizzano contraccettivi orali a basso dosaggio il rischio di morte per cause cardiovascolari è pari a 19,4/100.000 donne di età compresa tra 35 e 44 anni versus 3,03/100.000 donne non fumatrici della stessa età (23).

Altri farmaci
L’efficacia dei corticosteroidi per via inalatoria può risultare ridotta in pazienti asmatici fumatori (11). Pertanto, può essere necessario aumentarne le dosi per ottenere il controllo dell’asma (24).
Inoltre, nei fumatori possono essere necessarie dosi maggiori di beta-bloccanti. L’attivazione del sistema nervoso centrale da parte della nicotina può ridurre l’effetto dei beta-bloccanti sulla pressione e sulla frequenza cardiaca (11).

Bibliografia

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Fonte: Articolo di Alessandra Russo. Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale. Università di Messina Farmacovigilanza.org

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