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I.C.A.B. incontra Merk e Gilead sugli Inibitori dell’Integrase

di Luca Negri
farmaco sperimentale

I.C.A.B. incontra Merk e Gilead sugli Inibitori dell'IntegraseI.C.A.B.  Italian Community Advisory Board incontra Merk e Gilead sugli Inibitori dell’Integrase

14/3/2006, Roma

Premessa

E’ tanti anni che sentiamo parlare di questa classe di farmaci, ma non si era mai concluso nulla per ragioni, principalmente, di tossicità. Ora sono ben due le aziende farmaceutiche in campo: Merck MSD e Gilead Sciences. Le nuove molecole presentate al CROI di quest’anno sembrano molto promettenti: Merck ha già iniziato gli studi di fase III, mentre invece Gilead sta iniziando gli studi di fase II.

Cosa sono gli Inibitori dell’integrase ?

L’enzima integrase è essenziale per l’integrazione dell’HIV DNA nel nucleo dei CD4. L’integrase è un enzima che incorpora il codice genetico del virus nei cromosomi della cellula ospite. Una volta qui integrato, il codice genetico dell’HIV imprime l’assemblaggio delle nuove particelle virali. L’integrazione avviene in due fasi: l’assemblaggio di DNA virale in preparazione per l’integrazione e il trasferimento di parti virali. Sono allo studio farmaci che agiscono su entrambi i processi. E’ importante specificare che parliamo quindi di farmaci che agiscono nella cellula CD4 e si interpongono tra il processo di trascrittasi (prima che il virus entri nel nucleo) e quello di proteasi, che invece agisce dopo che il virus è uscito dal nucleo della cellula. Gli inibitori dell’integrase dunque impediscono la contaminazione del genoma.

Agenda comune per entrambe le aziende:

a.. Descrizione della molecola: ultimi dati presentati (efficacia, dose-finding, safety, ecc.)
b.. Clinical trias in Europa ed in particolar modo in Italia su pazienti naive e pre-trattati
c.. Centri clinici operanti le sperimentazioni in Italia e pazienti coinvolti (o programmi dell’azienda qualora non fossero presenti)
d.. Piani di sviluppo della molecola: trials in programma

Presenti per ICAB:

Susanna Barsotti – coordinatrice (LILA/P 24)
Simone Marcotullio – moderatore – (Nadir)
Filippo Schloesser (Nadir)
Fabio Sangalli (ARCHE’)
Lina Crisopulli  (ASA)
Silvio Corrao (Associazione amici dell’emofilia di Palermo)
Stefano Patrucco (Arcobalenoaids)
Alessandra Cerioli (LILA/LILA BOLOGNA)
Annamaria Vatrella (LILA/LILALAZIO)

INCONTRO Merck MSD: MK-0518

Presenti per Merck: Maurizio Ecari, Bruno Pica, Paola Viscardi, 2 monitor

Il nuovo inibitore di integrase in sviluppo presso la Merck aveva mostrato una diminuzione da 1,7 a 2,2 log di HIV RNA in vitro e non è inibito nè indotto dal CYP3A4 (quindi, in pratica, non è necessario il booster di ritonavir e le interazioni con altri farmaci antiretrovirali, sulla carta, sembrano da escludersi o minime). Il farmaco è comunque metabolizzato dal fegato attraverso un processo chiamato di glucoronidazione.

Nello studio presentato al CROI, di fase II, sono stati randomizzati 127  pazienti (43 con placebo) in doppio cieco con una media di 4,75 log basali a ricevere 200, 400 o 600 mg BID, con OBT. In 16 settimane oltre il 60% dei pazienti sottoposti a MK-0518 hanno raggiunto HIV RNA < di 400 copie ed oltre il 50% di essi HIV RNA < 50 copie. Si sono osservati 2 log di diminuzione della viremia alla seconda settimana sostenuti nel tempo dello studio. Tutti gli effetti collaterali sono stati di carattere leggero ed il farmaco è stato giudicato ben tollerato. Da notare che l’atazanavir aumenta lievemente l’AUC del farmaco.

E’ ora in corso lo studio di fase III a 48 settimane (018) extra USA [gli Stati uniti infatti hanno uno studio analogo, lo 019], multicentrico, randomizzato con placebo (2:1), in doppio cieco su 345 pazienti, con OBT. I candidati devono avere una documentata resistenza ad almeno 1 delle tre classi tradizionali (NRTI, NNRTI, IP), HIV RNA > 1000 cp/ml. Prevista una stratificazione alla randomizzazione per i pazienti che utilizzeranno enfuvirtide nello schema terapeutico. Il farmaco non necessita di cibo, il dosaggio selezionato è 400 mg BID, le compresse sono da 400 mg e quindi lo schema è 1+1. Nel protocollo è permesso anche l’utilizzo di TMC 114.

In Italia, per il protocollo 018, sono previsti 10 centri, su un totale di 90 centri in 16 paesi: Brescia, Milano (Sacco e S. Raffaele), Pavia, Roma (Policlinico (2) e Gemelli), Bologna, Torino, Udine.

ICAB ha protestato con l’azienda che non ha programmato con loro quali centri interpellare, discriminando fortemente il sud Italia e non ottemperando al criterio etico di distribuzione geografica. Troppi centri su Roma (ben 3), non coinvolti altri centri all’avanguardia in Italia per le terapie innovative (ad esempio Modena e Firenze). Esclusa Bari per il Sud, Palermo per la Sicilia, Napoli per la Campania. Riteniamo importante denunciare che l’azienda ha proceduto autonomamente sulla base di criteri puramente politici e di convenienza, ottemperando così ad una politica di non collaborazione con le associazioni di pazienti.

Nessun dettaglio fornito sul protocollo: non siamo quindi in grado di dire, seppur la molecola sia interessante, se sono stati garantiti i criteri etici minimi che i pazienti da anni integrano nelle fasi sperimentali della ricerca.

Seppur la Merck abbia sviluppato Indinavir (Crixivan) anni fa, purtroppo sembra proprio non aver imparato nulla del mondo HIV/AIDS.

Nessun programma annunciato per un accesso precoce alla molecola:

RICORDIAMO A TUTTI I PAZIENTI CHE LO STUDIO DI FASE III A CUI VERRANNO SOTTOPOSTI CONTIENE PLACEBO.

INCONTRO Gilead: GS 9137

Presente per Gilead: Pierluigi Carriero, Direttore Medico

L’inibitore dell’integrase in sviluppo presso Gilead Science è di diverso meccanismo (diidrochinolone carboxilico), con potente attività antiretrovirale in vitro. Induttore, ma non inibitore della CYP3A, raggiunge la massima concentrazione plasmatica nelle 3 ore successive alla somministrazione. Nello studio presentato al CROI, di fase Ib, sono stati arruolati 40 pazienti con 4,75 log medi di HIV-RNA e sono stati randomizzati a 200 mg BID, 400 mg BID, 800 mg QD e 50 mg + 100 mg RTV QD. La massima concentrazione di farmaco è stata raggiunta al giorno 11 ove si è vista una diminuzione >1 log e >2 log su 3/6 pazienti nei bracci con 800 mg BID e 50 +100 mg di RTV QD. I ricercatori si stanno concentrando sul dosaggio con RTV per iniziare la fase II in pazienti pre-trattati e naive. Moderati o leggeri gli effetti collaterali.

Sembra proprio che il dosaggio che verrà prescelto per le fasi successive sia 50 mg + 100 mg di RTV. Saranno testati anche dosaggi simili nella prossima fase II che partirà negli USA. Gli studi saranno su pazienti pre-trattati e su pazienti naive. Seppur la molecola sia ancora in fase II, riteniamo, anche per ragioni di convenienza dell’azienda, che sarà accelerata il più possibile.

Dispiace che l’Europa sia esclusa dagli studi di fase II, tuttavia siamo fiduciosi di essere coinvolti attivamente nelle successive fasi della molecola. Importante: Gilead ha nella sua pepline altre molecole di backup (ossia pronte ad essere sperimentate) appartenenti alla stessa classe.

Commenti generali

Invitiamo le case farmaceutiche, indipendentemente da quello che si può ipotizzare sulla carta, ad effettuare i principali studi di interazione con gli altri farmaci antiretrovirali, con le co-terapie in uso nelle persone con HIV/AIDS (ad esempio gli antiacidi), con metadone  e terapie sostitutive per sostanze stupefacenti, e con farmaci per la cura di patologie importanti quali epatite C ed epatite B: troppe volte abbiamo visto imprevisti in fasi avanzate di sperimentazione. La Merck non ha pubblicato nulla di tutto questo, andando in fase III dopo pochissimi pazienti negli studi di fase II.
Lo studio di fase III della Merck ha anche il placebo: è importante che i pazienti, nel momento in cui decidessero di essere arruolati in questo studio, siano al corrente che possono incorrere nel braccio con placebo, non usufruendo così della molecola.
Riteniamo GRAVISSIMO che la Merck non abbia ancora previsto un programma di accesso precoce alla molecola, visto la costruzione dello studio di fase III con placebo: questo atteggiamento difensivo della molecola danneggia fortemente i pazienti, non consentendo a coloro che ne hanno necessità di poter usufruire dell’innovazione della classe.
La Merck inoltre non ha condiviso con ICAB protocollo, consenso informato e tutti i dati necessari nonostante il fatto che la fase III, anche sul territorio italiano, sia estremamente avanzata.
Fonte: Nadir ONLUS

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