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Il tropismo CXCR4 aumenta il rischio di malattia di quattro volte

di Luca Negri

Il tropismo CXCR4 aumenta il rischio di malattia di quattro volteNews tradotta da aidsmap.com
Maggiori prove di una relazione tra la presenza del virus dell’HIV che sfrutta il corecettore CXCR4 e una rapida progressione della malattia sono state riportate in uno studio dell’Università della California – Los Angeles, pubblicati nel numero di settembre del Clinical Infectious Diseases.

Queste conclusioni suggeriscono che un test che rilevi quale dei corecettori vengano usati dal virus, possa fornire informazioni addizionali utili in pazienti altrimenti sani, che possano essere a maggior rischio di una rapida progressione della malattia.

La relazione tra una più rapida progressione della malattia, e il tropismo CXCR4 è stata a lungo sospettata per mezzo di un terzo pezzo della biologia dell’HIV. Prima ancora che si parlasse di corecettori, i ricercatori hanno osservato come il virus di un paziente infetto e poi utilizzato per infettare cellule in vitro, potesse sviluppare due fenotipi diversi: NSI (senza induzione di sincizio) o SI (con induzione di sincizio). Il fenotipo SI è stato associato ad una più rapida progressione della malattia.

(Per sincizio si intende la fusione di due o più cellule tra loro, con la formazione di una sola cellula multinucleata).

Dopo la caratterizzazione dei corecettori, proteine transmembranarie sulla superficie della cellula CD4 che vengono utilizzate dall’HIV per entrare nella cellula, i ricercatori hanno relazionato l’utilizzo di un corecettore, CCR5 con il fenotipo NSI, e un altro corecettore, CXCR4, con il fenotipo SI.

Lo sviluppo di un nuovo farmaco antiretrovitale, l’antagonista dei CCR5, ha suscitato molto interesse nella biologia dei corecettori. Il nuovo inibitore come il Maraviroc ( Selzentry negli Stati Uniti, o Celsentri in Europa) è il primo farmaco che blocca l’HIV sfruttando questo meccanismo.

Il farmaco ha una attività antiretrovirale, solamente nelle persone con il tropismo CCR5, ma non in quelle infette col virus che sfrutta il corecettore CXCR4.

Ci sono stati una serie di piccoli studi che hanno relazionato una rapida progressione della malattia con il corecettore CXCR4, ma oggi uno studio di Eric Daar e colleghi, presenta anni di dati su oltre 100 persone infette a cui è stata somministrata una terapia antiretrovirale minima.

I ricercatori hanno usato campioni di sangue congelati, raccolti in anni di studio a partire dal 1989-1990 negli Stati Uniti, di 207 pazienti di età compresa tra 6 e 19 anni, che hanno dato campioni di sangue ogni sei mesi per la durata di circa sette anni.
Oltre ad analizzare il prima possibile la viremia, sono stati analizzati ulteriormente quei campioni di sangue che presentavano una viremia superiore alle 500 copie/ml con il nuovo TROFILE test utilizzato per scoprire il tropismo, test che sfrutta una PCR e tecniche ricombinanti del DNA per cercare direttamente la membrana del virus che determina il tropismo. Test precedenti richiedevano colture estensive del campione del virus.

Usando serie longitudinali adatte di campioni, sono state analizzate viremia una volta all’anno, e conta dei CD4 ogni sei mesi, portandole in relazione alla progressione della malattia per ogni partecipante allo studio.

Di 207 partecipanti, 126 avevano campioni di sangue adatti per l’analisi del tropismo. Circa la metà di questi (62) era sotto terapia antiretrovirale al momento del prelievo del campione.

Al momento dell’analisi, 75 pazienti hanno mostrato un tropismo CCR5 (virus R5), mentre i rimanenti hanno mostrato un tropismo duale o misto CCR5 – CXCR4 (virus DM). Su nessun campione è stato rilevato il tropismo CXCR4 (virus X4).

Analisi comparate della media di conta di CD4 tra i diversi gruppi, hanno evidenziato una significativa inferiorità nel gruppo DM (200), rispetto al gruppo R5 (449). Il virus con tropismo DM è stato riscontrato in oltre l’80% dei partecipanti con una conta iniziale sotto le 100 cellule/ml. La proporzione con il virus DM è scesa tra il 15 e il 25% nei partecipanti con una conta di CD4 di 300 cellule/ml o superiore.

Una analisi longitudinale dei gruppi R5 e DM ha rilevato che la presenza del virus DM porta ad un maggior diminuzione della conta dei CD4. La progressione clinica della malattia secondo la curva di Kaplan Meier mostra come in sette anni solamente il 15% dei partecipanti non abbia sviluppato l’AIDS, rispetto al 70% dei partecipanti con il tropismo R5.

I ricercatori hanno calcolato che avere il virus DM rilevabile per un partecipante allo studio, comporti un rischio maggiore di quattro volte di progredire verso l’AIDS.

Mentre vengono confermati i risultati di precedenti, più piccoli studi, gli autori sottolineano come il lavoro attuale espanda questi risultati, rivelando che il tropismo del corecettore, sia un fattore molto forte, indipendente, predittore del rischio di progressione della malattia in una coorte molto vasta, e usando analisi di dati in elaborazione che fissa il tropismo virale in virus non ancora sottoposto a terapia farmacologica.

Cosa ancora non è chiaro, è se l’emergere del tropismo CXCR4 sia una causa o un effetto della progressione della malattia.

Reference
Daar ES et al. Baseline HIV type 1 co-receptor tropism predicts disease progression. Clin Infect Dis 45:643 – 649, 2007

 

FONTE: aidsmap.com
Traduzione e adattamento a cura di Poloinformativohiv

 

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