Home Congressi L’inibitore del capside lenacapavir, somministrato semestralmente, ha un’elevata barriera alla resistenza ai farmaci e nessuna resistenza crociata con altre classi

L’inibitore del capside lenacapavir, somministrato semestralmente, ha un’elevata barriera alla resistenza ai farmaci e nessuna resistenza crociata con altre classi

di Luca Negri

L’inibitore del capside lenacapavir, somministrato semestralmente, ha un’elevata barriera alla resistenza ai farmaci e nessuna resistenza crociata con altre classi

Simon Collins, HIV i-Base
I nuovi dati alla conferenza di Glasgow sull’inibitore del capside lenacapavir includevano risultati sulla resistenza ai farmaci. Sebbene due partecipanti a uno studio di determinazione della dose di fase 1b di prova di concetto su ciascuna delle dosi più basse, abbiano sviluppato una singola mutazione di resistenza, questa sarà superata alle dosi più elevate utilizzate per lo sviluppo di fase 2/3. [1]

Lenacapavir (precedentemente GS-6207) è un inibitore del capside di prima classe attivo in diverse fasi del ciclo di vita virale. Ha un’elevata potenza (30-100 pM) e, come nuova classe, è sensibile all’HIV che è resistente ai farmaci ad altre classi, inclusi gli inibitori della maturazione.

“Una singola iniezione sottocutanea dovrebbe fornire la copertura del trattamento per sei mesi.”

Questo studio ha randomizzato 39 partecipanti al primo trattamento a una singola dose di 20, 50, 150, 450 e 750 mg (n = 6, 6, 6, 6 e 5) o placebo (n = 10) come monoterapia. L’ART è stata iniziata il giorno 10 (bictegravir / FTC / TAF) e il follow-up continua fino al giorno 225.

Le risposte della carica virale media al giorno 10, riportate all’inizio di quest’anno al CROI, erano correlate alla dose e variavano da –1,3 log a -2,3 log nelle dosi da 20 mg e 750 mg, rispettivamente. [2]

Studi di passaggio in vitro hanno precedentemente identificato sette mutazioni associate a ridotta sensibilità a lenacapavir: nelle posizioni L56I, M66I, Q67H, K70N, N74D, N74S e T107N nell’HIV-1 capside.

Tuttavia, studi precedenti sulla resistenza non hanno rilevato mutazioni preesistenti nei campioni di 1500 campioni naïve al trattamento e 51 campioni esperti hanno mantenuto la sensibilità wild-type.

In questo studio, tutti i partecipanti avevano una suscettibilità wild-type a lenacapavir di base senza rilevamento di mutazioni del capside.

Tuttavia, al giorno 10, due partecipanti hanno mostrato Q67H alle dosi più basse – uno ciascuno nei gruppi da 20 mg e 50 mg, rispettivamente al giorno 10 e al giorno 7. Dal gruppo sopra elencato, questa mutazione ha il minor impatto sulla sensibilità ridotta (circa 6 volte).

Nessun’altra sostituzione è stata osservata nel capside utilizzando il test Seq-IT di sequenziamento di nuova generazione.

Il caso da 20 mg ha mostrato una miscela Q67Q / H al giorno 10 e la riduzione del VL è continuata dopo l’aggiunta di BIC / F / TAF.

Il caso da 50 mg mostrava Q67H al giorno 7, rilevato solo dal sequenziamento di nuova generazione più sensibile, ma con evidenza di un rimbalzo virale nei pochi giorni prima dell’ART al giorno 10.

Entrambi i partecipanti hanno raggiunto una carica virale non rilevabile su ART.

Tuttavia, la presentazione ha mostrato che la resistenza ai farmaci sarebbe improbabile a dosi più elevate. Le massime riduzioni della carica virale nelle curve dose-risposta si sono verificate tra le dosi da 50 e 150 mg e ciò corrispondeva a concentrazioni medie di lenacapavir a> 4,4 ng / mL (QI> 1,1).

Questo è molto inferiore alle concentrazioni previste con le dosi da 300 mg e 600 mg selezionate per il programma clinico di fase 2/3 che dovrebbero variare da 24 ng / mL (minimo) a 67 ng / mL (massimo), indicando un QI> 8 a sei mesi e una probabilità molto bassa di resistenza ai farmaci.
La resistenza non è stata ancora studiata per l’HIV-2.

Commento

Questi dati continuano ad essere incoraggianti e sono ottimistici per le future combinazioni a lunga durata d’azione.

Nelle domande e risposte successive, non è stato fatto alcun riferimento a quali altri farmaci a lunga durata d’azione sarebbero stati utilizzati con lenacapavir. Tuttavia, Gilead ha recentemente acquistato i diritti di due bNAb a lunga durata dalla Rockefeller University, entrambi i quali potrebbero anche consentire un dosaggio semestrale.

Tecnicamente, e forse come molecole a basso costo, una pillola orale islatravir mensile o un impianto islatravir annuale sarebbero entrambe opzioni molto accettabili per le persone in trattamento.

Riferimenti

Margot N et al. Analisi della resistenza a lenacapavir in uno studio clinico di prova di concetto di fase 1b. Glasgow. Presentazione orale. Poster O-324. JIAS 2020, 23 (S7): e25616.URL non ancora disponibile.Daar E et al. Relazione dose-risposta dell'inibitore sottocutaneo del capside dell'HIV a lunga durata d'azione GS-6207. CROI 2020, 8-11 marzo 2020 Abstract 469.https://www.croiconference.org/abstract/dose-response-relationship-of-subcutaneous-long-acting-hiv-capsid-inhibitor-gs-6207 (abstract)http://www.croiwebcasts.org/console/player/44860 (webcast)
Fonte: i-base.info

Potrebbe interessarti anche

Questo sito Web utilizza i cookie per migliorare la tua esperienza. Daremo per scontato che ti stia bene, ma se lo desideri puoi disattivarli. Accetta Tutto Scopri di più