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Gli iniettabili a lunga durata sembrano fattibili per il trattamento dell’HIV a lungo termine

di Luca Negri
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L’Agenzia europea dei medicinali (EMA) il mese scorso ha raccomandato l’approvazione di cabotegravir (Vocabria) più rilpivirina (Rekambys), un regime iniettabile somministrato ogni uno o due mesi per il trattamento dell’HIV. Gli iniettabili a lunga durata sono attualmente approvati in Canada, commercializzati come Cabenuva. Anche il cabotegravir a lunga durata d’azione viene studiato come PrEP.

Una serie di rapporti alla recente conferenza virtuale IDWeek ha affrontato alcuni dei problemi che potrebbero sorgere nell’implementazione del nuovo trattamento, il quale deve essere somministrato dagli operatori sanitari.

Sicurezza ed efficacia a lungo termine

Il cabotegravir a lunga durata d’azione e la rilpivirina sono oggetto di studio da diversi anni. Dopo aver dimostrato che un regime semplificato di versioni orali di cabotegravir più rilpivirina (Edurant) era sicuro ed efficace, i ricercatori hanno valutato le formulazioni iniettabili dei due farmaci, prima nello studio di fase 2b LATTE-2, poi negli studi di fase 3 ATLAS e FLAIR.

A IDWeek, il dottor Graham Smith della Maple Leaf Research di Toronto ha riportato i risultati quinquennali del LATTE-2. Dei 274 partecipanti originali, 93 stavano ancora ricevendo iniezioni mensili e 133 stavano ancora ricevendo iniezioni a mesi alterni alla settimana 256.

Dei partecipanti inizialmente randomizzati a ricevere gli iniettabili, il 74% con il programma mensile e l’88% con il programma ogni due mesi ha mantenuto la soppressione virologica. Il tasso più basso nel braccio mensile è stato attribuito a più interruzioni. Tra coloro che sono passati dai farmaci orali agli iniettabili nella fase di estensione dello studio, il 93% ha mantenuto la soppressione virale. Due persone nel braccio ogni due mesi hanno sperimentato un fallimento virologico definito dal protocollo fino alla settimana 48, ma nessuno lo ha fatto dopo quel punto.

Alla conferenza virtuale sull’HIV di Glasgow il mese scorso, i ricercatori hanno riferito che gli iniettabili a lunga durata d’azione hanno mantenuto la soppressione virale con un tasso molto basso di fallimento virologico, sia per i nuovi al trattamento in FLAIR che per quelli che passano da un altro regime soppressivo in ATLAS. Inoltre, il regime non ha richiesto un periodo di introduzione con le versioni orali dei farmaci.

Come riportato in precedenza, lo studio ATLAS-2M ha mostrato che la somministrazione di cabotegravir e rilpivirina iniettabili a lunga durata a mesi alterni sopprimeva l’HIV così come le iniezioni mensili. Ciò è stato confermato dai risultati dello studio POLAR presentato a IDWeek.

Questo studio ha incluso 97 partecipanti che hanno completato almeno sei anni in LATTE-2 e avevano una carica virale non rilevabile. Di questi, 90 hanno scelto di ricevere cabotegravir iniettabile a lunga durata più rilpivirina ogni due mesi, mentre sette hanno scelto di passare a un regime orale a compressa singola di dolutegravir più rilpivirina (Juluca). Dopo un anno, il 98% di quelli in regime iniettabile e il 100% in regime orale hanno mantenuto la soppressione virale, senza che nessuno soddisfacesse i criteri per il fallimento virologico.

In tutti gli studi, il regime degli iniettabili a lunga durata è stato generalmente ben tollerato. Le reazioni nel sito dell’iniezione erano comuni, ma per lo più da lievi a moderate, sono durate in media circa tre giorni e raramente hanno portato all’interruzione del trattamento. Una sostanziale maggioranza dei partecipanti ha affermato di preferire il regime iniettabile alle pillole quotidiane. Un recente sondaggio di ViiV Healthcare ha fatto luce su alcuni dei motivi per cui le persone preferiscono l’opzione a lunga durata.ì

Aderenza e interruzione del COVID-19

La dott.ssa Paula Teichner del ViiV ha presentato dati a lungo termine sull’aderenza e la gestione delle interruzioni del trattamento tra i partecipanti a LATTE-2 e FLAIR, che ora sono stati seguiti da due a cinque anni.

Delle 9803 visite cliniche per le iniezioni previste nell’arco di cinque anni con LATTE-2, il 39% è stato somministrato alla data di somministrazione programmata e il 96% entro la finestra di sette giorni consentita; i risultati erano simili per i programmi mensili e ogni due mesi. Delle 6005 iniezioni previste in FLAIR nell’arco di due anni, l’aderenza era circa la stessa, rispettivamente al 43% e al 97%.

Nei due studi combinati, 313 delle 354 visite per le iniezioni che non avevano avuto luogo entro la finestra di sette giorni sono state effettuate entro la settimana successiva. Nessuna delle 41 iniezioni che si sono verificate più di 14 giorni dopo la data programmata ha provocato un caso di fallimento virologico confermato.

Diciotto partecipanti ai due studi hanno avuto un totale di 31 visite perse che erano state previste in anticipo. Tutti tranne uno sono stati coperti sostituendole con cabotegravir orale giornaliero e rilpivirina. Tutti coloro che lo hanno fatto avevano ancora una carica virale non rilevabile quando hanno ripreso le iniezioni e alla fine del periodo di studio.

Tre persone hanno utilizzato farmaci orali per coprire le visite per le iniezioni saltate programmate in due o più occasioni, inclusa una che l’ha fatto sette volte a causa di frequenti viaggi di lavoro. La singola persona che ha saltato una visita senza sostituzione orale (a causa di un attacco di epatite A) ha mantenuto la soppressione virale fino alle successive iniezioni quattro settimane dopo.

“L’uso di cabotegravir orale più rilpivirina per colmare le visite per le iniezioni saltate programmate ha fornito una strategia efficace per mantenere la soppressione virologica durante un breve periodo di interruzione del trattamento a lunga durata d’azione”, hanno concluso i ricercatori.

Questa strategia è stata messa a frutto durante le interruzioni dell’assistenza sanitaria legate alla pandemia COVID-19, ha riferito la dott.ssa Maggie Czarnogorski di ViiV.

Gli iniettabili a lunga durata sembrano fattibili per il trattamento dell'HIV a lungo termine
Maggie Czarnogorski di ViiV presenta alla conferenza IDWeek.

Tra i 1744 partecipanti attivi che attualmente ricevono cabotegravir iniettabile e rilpivirina in studi di fase 2 o 3 in corso, 129 persone (7%) hanno ricevuto visite per le iniezioni anche se affette da COVID-19 fino al 15 settembre.

Di questi, 54 (42%) hanno interrotto le iniezioni a causa della chiusura della clinica o di vincoli di personale, 18 (14%) lo hanno fatto perché avevano confermato o sospettato COVID-19, undici (9%) lo hanno fatto durante l’auto-quarantena, sette ( 5%) sono stati interessati da limitazioni di viaggio, sei (5%) hanno rifiutato di partecipare alla visita clinica e 33 (26%) lo hanno fatto per altri motivi. La maggior parte di queste persone ha sostituito le iniezioni con cabotegravir orale e rilpivirina, ma alcuni hanno utilizzato antiretrovirali orali alternativi.

Guardando la popolazione nel suo insieme, il 93% ha continuato a ricevere gli iniettabili come pianificato, il 5% ha utilizzato cabotegravir e rilpivirina per via orale, il 2% ha ricevuto regimi orali alternativi e meno dell’1% ha riprogrammato la visita per l’iniezione senza sostituzione orale. Non sono stati osservati casi sospetti o confermati di fallimento virologico come conseguenza delle interruzioni del COVID-19.

Implementazione

Infine, il dottor Czarnogorski ha anche presentato i risultati dello studio CUSTOMIZE, che ha esplorato l’atteggiamento degli operatori sanitari riguardo alla fornitura di trattamenti iniettabili a lunga durata negli Stati Uniti.

Molte persone in trattamento stabile contro l’HIV devono vedere un medico solo una volta ogni tre o sei mesi, quindi le iniezioni che devono essere somministrate da un operatore ogni mese o due – nei glutei, che richiede un certo grado di privacy – potrebbero mettere a dura prova le risorse della assistenza sanitaria .

In questo studio, i ricercatori hanno condotto interviste qualitative con otto medici, otto infermieri e altro personale che somministrano le iniezioni e otto amministratori di uffici presso otto cliniche statunitensi, inclusi studi privati, centri sanitari universitari e centri sanitari che servono clienti a basso reddito. Le interviste sono state fatte prima che le cliniche iniziassero a offrire le iniezioni e di nuovo dopo che i pazienti avevano ricevuto il quarto trattamento.

Le cliniche sono state fornite di strumenti e risorse di supporto all’implementazione, inclusi siti web per personale e pazienti, formazione sulla somministrazione delle iniezioni, un pianificatore di trattamento basato sul web, una scheda informativa per il paziente e un video e un supporto per la consultazione.

All’inizio, la maggior parte dei operatori si aspettava che il regime iniettabile soddisfacesse le esigenze dei pazienti.

I vantaggi percepiti includevano una riduzione dello stigma legato ai flaconi di pillole (38%), la capacità di vivere o viaggiare senza preoccuparsi di portare o perdere pillole (31%) e rimuovere il promemoria quotidiano di avere l’HIV (20%).
Tuttavia, alcuni operatori e amministratori avevano preoccupazioni iniziali sull’implementazione, inclusi personale, pianificazione e allocazione dello spazio.

All’analisi di quattro mesi, la maggior parte dei operatori ha affermato che queste preoccupazioni erano superabili. La maggior parte del personale (71%) non ha riportato cambiamenti nell’orario ufficiale della clinica, ma alcuni hanno notato la necessità di adeguare l’orario per accogliere le visite cliniche per le iniezioni prima dell’apertura della clinica o all’ora di pranzo.

Gli intervistati hanno raccomandato di identificare le stanze designate per le iniezioni, identificare una persona per tenere traccia degli orari degli appuntamenti e creare un sistema per la riprogrammazione e i promemoria. Hanno scoperto che era utile programmare le visite durante la prima parte della finestra di trattamento mensile per consentire il tempo per la riprogrammazione, se necessario. Circa una clinica su cinque aveva bisogno di acquistare un frigorifero adatto per conservare i farmaci iniettabili. I partecipanti hanno preferito la formazione sulle iniezioni di persona, piuttosto che virtuale, soprattutto dato che molti operatori dell’HIV non somministrano regolarmente iniezioni.

Quasi la metà dei membri del personale (46%) ha citato l’alto tasso di accettazione degli iniettabili a lunga durata da parte dei pazienti e hanno affermato che tali atteggiamenti positivi hanno accresciuto il loro desiderio di offrire il trattamento e facilitato l’implementazione di successo presso le loro cliniche.

“Nel complesso, i partecipanti allo studio hanno considerato l’operazionalizzazione di cabotegravir a lunga durata d’azione più rilpivirina come un obiettivo importante e raggiungibile che faciliterà le preferenze dei pazienti e l’aderenza al trattamento”, hanno concluso i ricercatori. “I membri del personale sono ottimisti sul fatto che cabotegravir mensile a lunga durata d’azione più rilpivirina sia gestibile con un’interruzione minima delle cure di routine per l’HIV negli Stati Uniti”.

ViiV prevede di fare un altro giro di indagini dopo un anno di somministrazione delle iniezioni, che includerà eventuali impatti relativi a COVID-19.

Uno studio simile chiamato CARISEL, che sta valutando l’implementazione del regime degli iniettabili a lunga durata d’azione nelle strutture sanitarie europee, è iniziato a settembre e i primi risultati sono attesi nel 2021.

References

Czarnogorski M et al. Summary of COVID-related impact on cabotegravir and rilpivirine long-acting (CAB+RPV LA) dosing across the six ongoing global phase IIb and IIIb clinical trials. IDWeek, abstract LB-8, 2020.

Czarnogorski M et al. Qualitative findings from a hybrid III implementation-effectiveness study to explore perspectives of health-care staff on early implementation of cabotegravir and rilpivirine long acting (CAB+RPV LA) injectable HIV treatment in the US (CUSTOMIZE). IDWeek, abstract 1037, 2020.

Mills A et al. Antiviral activity and safety of long-acting cabotegravir (CAB LA) plus long-acting rilpivirine (RPV LA), administered every 2 months (Q2M), in HIV-positive subjects: results from the POLAR study. IDWeek, abstract 116, 2020.

Smith G et al. Safety, efficacy, and durability of long-acting CAB and RPV as maintenance therapy for HIV-1 infection: LATTE-2 week 256 results. IDWeek, abstract 638, 2020.

Teichner P et al. Long-term patient adherence and management of treatment interruptions with long-acting injectable cabotegravir + rilpivirine for maintenance therapy in phase IIb/III studies. IDWeek, abstract 1029, 2020.

Fonte: Aidap – Long-acting injectables appear feasible for long-term HIV treatment

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