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Lipodistrofia: prevenzione e trattamento

di Luca Negri
Gli inibitori delle integrasi aumentano il rischio di obesità?

effetti collaterali lipodistrofia

Storia della lipodistrofia

Nell’era pre-HAART, le manifestazioni metaboliche e morfologiche dell’infezione da HIV erano rappresentate dall’ AIDS wasting. Questa malnutrizione proteico-energetica si caratterizzava sia per una perdita di massa grassa e di massa magra, sia per un’ipertrigliceridemia. L’introduzione della HAART ha portato ad una rapida diminuzione di incidenza dei quadri di AIDS wasting, tuttavia, le manifestazioni metabolico-morfologiche non sono affatto scomparse.

All’AIDS wasting, già agli inizi del 1997, si è sostituito un progressivo incremento di alterazioni metaboliche e morfologiche caratterizzate da lipoatrofia, lipoipertrofia, dislipidemia e resistenza insulinica, alterazioni metaboliche che si associano a fenomeni accelerati di aterosclerosi e all’aumento del rischio cardiovascolare.
Mentre le alterazioni metaboliche e il rischio cardiovascolare rappresentano le complicanze che maggiormente condizionano la sopravvivenza del soggetto HIV, le alterazioni morfologiche (specialmente la lipoatrofia) sono i problemi più frequentemente riportati dai pazienti perchè vanno a modificare l’aspetto stesso della persona, ciò che vedono gli altri.

Nel 1997 le British HIV Association guidelines for antiretroviral treatment of HIV seropositive individuals, raccomandavano che la terapia antiretrovirale contenesse inibitori della proteasi di HIV (IP), grazie all’importante beneficio in termini di sopravvivenza conferito da questi farmaci.
Erano note tossicità a breve termine degli inibitori della proteasi di HIV, quali la nefrolitiasi da indinavir, la diarrea e le parestesie periorali da ritonavir, la diarrea da nelfinavir, ma tali effetti collaterali si verificavano precocemente ed erano correlati all’assunzione della terapia, risolvendosi completamente con la sospensione della stessa.
Nello stesso anno, precisamente l’11 giugno 1997, la Food and Drug Administration pubblicava il caso di 83 persone affette da infezione da HIV che avevano sviluppato iperglicemia o diabete mellito durante la terapia con IP.
Si è così cominciato a definire con il termine lipodistrofia una sindrome che includeva non solo alterazioni morfologiche, quali accumulo di tessuto adiposo in sede dorso-cervicale (gobba di bufalo), adiposità centrale, perdita di tessuto adiposo alle estremità e al volto, ma anche alterazioni di parametri di laboratorio, quali aumento dei trigliceridi e del colesterolo, insulino-resistenza e diabete mellito di tipo II.
Nonostante tutte queste manifestazioni fossero state raggruppate sotto la voce sindrome lipodistrofica associata all’infezione da HIV, non era chiaro se si trattasse di entità separate o di componenti di una stessa sindrome clinica.

Solo nel 2003 è stata pubblicata la prima definizione di caso grazie al lavoro di Andrew Carr, autore di numerose pubblicazioni sul tema, che ha costruito una classificazione oggettiva, il più sensibile e specifica possibile. Oggi sappiamo che probabilmente il modo più corretto di descrivere questa condizione clinica è scinderla nelle sue componenti(alterazioni morfologiche lipoatrofiche o lipoipertrofiche, alterazioni del metabolismo glucidico e lipidico) e che la lipodistrofia è la manifestazione della cronicità dell’infezione da HIV e che quindi si presenta nei vari soggetti con numerose sfaccettature differenti.
La lipoatrofia e la lipoipertrofia

Descrizione clinica
I soggetti con infezione da HIV in HAART possono presentare due forme distinte di alterazioni del grasso corporeo: la lipoatrofia e la lipoipertrofia.
Queste manifestazioni possono verificarsi isolatamente o contemporaneamente. Alcuni soggetti vanno incontro ad una perdita del tessuto adiposo sottocutaneo del corpo, lipoatrofia, che si presenta, abitualmente, in maniera progressiva, come una riduzione di volume dei glutei, un assottigliamento degli arti e una progressiva magrezza del volto, inizialmente in corrispondenza della guancia, ma successivamente anche nella regione temporale e del mento.
Spesso si nota la prominenza delle vene superficiali, soprattutto nelle gambe, visibili fino alla porzione superiore della coscia. La prominenza delle vene non deriva da una variazione intrinseca del diametro delle stesse, quanto piuttosto da una perdita del tessuto adiposo circostante.

I fenomeni di lipoipertrofia sono stati descritti talora come eventi rapidi spesso correlati all’inizio della HAART o a repentini incrementi ponderali.
Nell’evoluzione temporale delle alterazioni morfologiche, spesso i primi elementi osservati erano la lipoipertrofia della regione mammaria  e del volume addominale e talora fenomeni di accumulo localizzati in sede sottocutanea come la cosidetta gobba di bufalo.
Con il passare del tempo, spesso anche le forme lipoatrofiche pure evolvevano verso un progressivo accumulo intraviscerale.

In ogni caso occorre sottolineare che l’evoluzione delle alterazioni morfologiche è estremamente variabile da soggetto a soggetto .

La relazione tra i fenomeni di lipoatrofia sottocutanea e di lipoaccumulo intra-addominale non è chiara.
Alcuni studi epidemiologici suggeriscono che siano due compartimenti distinti influenzati in modo indipendente. In alcuni pazienti, un aumento deltessuto adiposo viscerale si associa ad un incremento del tessuto adiposo sottocutaneo nella porzione superiore del corpo, così da ricordare pazienti sieronegativi con sindrome metabolica.
Gli studi epidemiologici mostrano una diversa prevalenza dei fenomeni di lipoatrofia e di lipoaccumulo anche in relazione alle diverse razze.
La conoscenza dei meccanismi patogenetici della lipodistrofia è decisamente aumentata negli ultimi anni.

Nonostante si sia prestata molta attenzione al ruolo dei farmaci antiretrovirali, molti studi suggeriscono che l’eziologia del danno metabolico e morfologico sia multifattoriale con ruoli indipendenti dovuti alla malattia, all’ospite e alla terapia. I fattori di rischio chiamati in causa sono non solo le associazioni di antiretrovirali, ma anche fattori legati allo stato immunitario (di deplezione o di immunoricostituzione), al background ormonale, alla patologia mitocondriale e ad una predisposizione genetica.

Patogenesi legata alla HAART
Diversi studi hanno analizzato i meccanismi alla base dello sviluppo della lipoatrofia connessi con l’assunzione di inibitori delle proteasi (IP) o di analoghi nucleosidici (NRTI) . Come premessa è necessario sottolineare che le evidenze sul ruolo patogenetico degli IP sui fenomeni di lipoatrofia e di lipoaccumulo sono relativamente poco chiare mentre appaiono meglio definite le evidenze di tossicità degli NRTI.
Gli IP sono stati i primi farmaci ritenuti responsabili della genesi della lipodistrofia all’inizio dell’era HAART, quando virtualmente tutte le associazioni contenevano IP. Per esempio, il lipoaccumulo addominale era denominato Crix belly dal nome commerciale dell’indinavir a cui frequentemente si associava. Un’ipotesi interessante è che la tossicità degli IP non sia dovuta tanto ad un ruolo tossico diretto, quanto piuttosto ad un loro effetto sugli elementi regolatori del tessuto adiposo. In ogni caso l’assenza di reversibilità delle alterazioni morfologiche dopo sostituzione degli IP, sia nei trial clinici che nella pratica clinica, suggerisce che l’effetto tossico degli IP non sia così rilevante.

Come già detto, la patogenesi di danno da NRTI è meglio definita e clinicamente maggiormente significativa. Già i primi studi epidemiologici hanno mostrato una forte correlazione tra terapia con analoghi nucleosidici, soprattutto analoghi della timidina (stavudina e zidovudina), e lipoatrofia.
Non tutti gli analoghi nuclosidici hanno una uguale tossicità: abacavir, lamivudina, emtricitabina e tenofovir sembrano meno implicati sui fenomeni lipoatrofici rispetto ai farmaci sopra citati.

E’ poi indubbio che l’HIV di per se sia in grado di determinare un danno mitocondriale che si traduce in un invecchiamento precoce del tessuto attivando fenomeni di apoptosi(necrosi cellulare) .
Oggi si tende a ritenere che diverse manifestazioni cliniche che comprendono neuropatia , miopatia , statosi epatica , acidosi lattica , pancreatite , pancitopenia , disfunzione renale tubulare prossimale, possano essere condotte ad un meccanismo patogenetico comune rappresentato dalla tossicità mitocondriale.

Tossicità mitocondriale e lipoatrofia
Il meccanismo con cui una disfunzione mitocondriale promuova la lipoatrofia non è stato definito con certezza, ma sicuramente coinvolge una ridotta produzione di ATP . L’adipe ha una quota di tessuto metabolicamente attivo inferiore rispetto ad altri tessuti presenti nel cervello, cuore, fegato, tuttavia le sue limitate funzioni quali l’accumulo e la mobilizzazione dei lipidi richiedono grosse quantità di energia. Per questo motivo, l’effetto principale della perdita di ATP si traduce in una riduzione dei depositi di grasso e si manifesta clinicamente nella lipoatrofia. In circostanze normali, l’ATP viene prodotto nei mitocondri. In presenza di danno mitocondriale, al fine di ridurre l’energia disponibile per il deposito dei grassi, vengono alterati i normali meccanismi metabolici di deposito dei metabolici intermedi con progressivo accumulo di acido lattico.

L’iperlattacidemia è forse il più temibile danno di funzionalità mitocondriale. Valori elevati di livelli di acidi grassi circolanti sono stati ripetutamente documentati nei soggetti con infezione da HIV rinforzando questa ipotesi
Non è facile studiare il rapporto tra NRTI e lipoatrofia dal momento che gli NRTI non sono la sola causa di tossicità mitocondriale.
Infatti, diversi studi hanno mostrato evidenze di tossicità mitocondriale  in soggetti HIV non in trattamento.

Altri fattori patogenetici
Gli studi epidemiologici sulla lipoatrofia/lipoaccumulo hanno mostrato con chiarezza che i farmaci antiretrovirali non rappresentano i soli fattori di rischio associati a questa condizione.
Età, sesso, razza, anamnesi familiare di disordini metabolici, peso corporeo e le sue variazioni nel tempo, dieta, stile di vita, sono tutti fattori che influiscono sulla ridistribuzione di tessuto adiposo.
Tra questi, però, la durata della malattia, la gravità dell’immunodepressione, l’entità dell’immunoricostituzione durante la terapia antiretrovirale, influenzano in maniera maggiormente significativa l’entità della lipoatrofia.

Recenti lavori sulla resistenza insulinica e il grasso corporeo in pazienti con epatite da HCV, con o senza coinfezione da HIV, hanno rivelato che i soggetti con epatite C e i coinfetti HCV/HIV avevano una probabilità maggiore di sviluppare sia resistenza insulinica che lipoatrofia rispetto ai pazienti con la sola infezione da HIV. Molti studi hanno dimostrato che l’infezione da HCV promuove la resistenza insulinica, rispetto a controlli sani. Inoltre la lipoatrofia è stata descritta anche in associazione alla terapia con interferone alfa che rappresenta di per sé un evento proinfiammatorio iatrogeno.

Trattamento lipoatrofia e lipoaccumulo

La comprensione dei meccanismi patogenetici alla base delle alterazioni morfologiche consente di pianificare un approccio più razionale al trattamento di queste manifestazioni. Come detto da molti autori, sia la lipoatrofia che il lipoaccumulo sono caratteristiche preminentemente osservate in soggetti che eseguono HAART. In alcuni studi, oltre il 50% delle persone con infezione da HIV in HAART presentava un lipoaccumulo o una lipoatrofia, e le manifestazioni apparivano più gravi nei soggetti più anziani con una malattia da HIV più avanzata e di maggiore durata.
L’espressione della lipoatrofia periferica e del lipoaccumulo centrale, frequentemente associati in ogni individuo, è influenzata da fattori genetici e ambientali, quali dieta ed esercizio fisico e dall’esposizione agli antiretrovirali. Detto ciò, il trattamento non può che essere complesso.
Nella programmazione di un intervento è importante stabilire degli obbiettivi realistici del trattamento, anche se spesso i risultati non appaiono pienamente soddisfacenti per il paziente e per il clinico. Inoltre bisogna far comprendere come i cambiamenti possano essere piccoli e lenti nel tempo.
Non bisogna poi considerare separatamente il trattamento delle alterazioni morfologiche dagli eventuali disordini metabolici associati.

Dieta ed esercizio fisico
In tutti i soggetti, a prescindere dall’infezione da HIV, una dieta ipocalorica a basso contenuto di grassi saturi e alto contenuto di fibre e un’attività aerobica possono essere efficaci nel ridurre un accumulo di grasso intraviscerale.

Sostituzioni di farmaci antiretrovirali
Considerando le ipotesi patogenetiche sul ruolo dei farmaci antiretrovirali nella genesi della lipodistrofia, non sorprende come molti studi abbiano valutato l’utilità di sostituire uno o più farmaci per verificare il miglioramento del danno morfologico.
La lipoatrofia è un fenomeno progressivo nelle persone che mantengono regimi contenenti analoghi timidinici(stavudina, zidovudina,didanosina), mentre con le sostituzioni a TDF(Viread) o ABC(Ziagen) o a regimi non contenenti NRTI, si può avere un recupero progressivo della lipoatrofia agli arti. Appare verosimile che lamivudina(Epivir) ed emtricitabina(Emtriva) siano equivalenti ed interscambiabili, così come gli NNRTI, efavirenz(Sustiva) e nevirapina(Viramune).
I dati sulle strategie terapeutiche per minimizzare lipoaccumuli come la gobba di bufalo sono ancora più scarsi. Poiché, però, la più importante conseguenza del lipoaccumulo è un peggioramento della resistenza insulinica, la scelta migliore probabilmente consiste nello scegliere farmaci che abbiano il minor effetto sul metabolismo glucidico.

Chirurgia plastico-ricostruttiva
Il trattamento chirurgico degli accumuli sottocutanei si attua con la tecnica della liposuzione. La liposuzione prevede l’inserimento di cannule cave dentro la massa adiposa e la sua frammentazione meccanica seguita da aspirazione. Una variante del trattamento prevede l’uso di cannule con attività ultrasonica; in questo caso il tessuto adiposo viene scaldato e disciolto prima della aspirazione. Esistono però forme di accumulo estremamente abbondanti o frammiste a un tessuto fibroso particolarmente denso. In queste condizioni è preferibile adottare un intervento di rimozione chirurgica, rimuovendo l’intera massa. La cicatrice dell’intervento può sfruttare pieghe cutanee senza lasciare danni antiestetici. Il limite di questi trattamenti è la possibilità che gli accumuli recidivino nel tempo.
Il trattamento chirurgico delle forme lipoatrofiche è limitato alla correzione della lipoatrofia al volto ed è il trattamento di chirurgia plastica più diffuso. L’approccio chirurgico prevede l’autotrapianto di tessuto adiposo oppure gli impianti facciali con materiali riassorbibili o non riassorbibili.
L’autotrapianto di tessuto adiposo è effettuabile solo nelle persone con alterazioni morfologiche di tipo misto in cui alla lipoatrofia del volto si associ un accumulo di tessuto adiposo localizzato preferenzialmente in regione inguinale o periombelicale.
Questa tecnica chirurgica è ben consolidata negli interventi di chirurgia plastica e non presenta effetti collaterali a distanza, trattandosi di un materiale omologo del paziente.
Per evitare complicanze infettive, l’intervento deve essere eseguito in sala operatoria, in completa asepsi, ponendo il paziente in sedazione profonda o narcosi. Gli effetti collaterali possono essere rappresentati da ecchimosi che si riassorbono in una settimana circa o asimmetrie, se non si riesce a calcolare con precisione la quantità da inoculare. Il tessuto adiposo così reimpiantato viene rivascolarizzato e permane vitale.
Purtroppo, il 40% circa delle persone con lipoatrofia grave del volto non presentano tessuto adiposo da prelevare e devono ricorrere a materiali riempitivi. Questi materiali vengono distinti in riassorbibili e non riassorbibili.
Per tutti gli impianti esistono rischi di infezione e di formazione di ecchimosi. I trattamenti sono abitualmente di tipo ambulatoriale. Va sottolineato che negli ultimi anni sono stati messi in commercio numerosi materiali riempitivi di cui, in realtà, non si conoscono gli effetti collaterali a distanza.
Pertanto, è opportuno farsi consigliare e rivolgersi a centri altamente specializzati.
Tra i materiali riempitivi riassorbibili, i più sicuri, nonché i più utilizzati in chirurgia estetica, sono il collagene e l’acido ialuronico .
Particolarmente interessante è  l’utilizzo dell’ acido polilattico (PLA). Questa sostanza sintetica appare biologicamente inerte, pur inducendo la formazione di neocollagene.

Alterazioni del metabolismo glucidico

Descrizione clinica
La resistenza insulinica, l’alterata tolleranza glucidica e il diabete mellito sono condizioni cliniche di crescente importanza nella popolazione dei soggetti con infezione da HIV.
Si definisce resistenza insulinica una condizione in cui è richiesta una concentrazione maggiore di insulina per svolgere le normali funzioni biologiche. Nella pratica clinica, si sospetta una resistenza insulinica (con o senza un diabete mellito manifesto) quando i valori di glicemia a digiuno sono alti o quando è presente un’alterata tolleranza glucidica. L’alterata tolleranza glucidica (Impaired Glucose Tolerance, IGT) è definita come un livello di glicemia = 140 mg/dL 2 ore dopo un carico di glucosio standard in un adulto non in gravidanza. Molte persone con IGT hanno glicemie a digiuno nella norma, ma sotto lo stress di un carico di glucosio i meccanismi di omeostasi non lavorano perfettamente. La presenza di IGT è fortemente suggestiva di un certo grado di resistenza insulinica, tranne nei casi di manifesta insufficienza delle cellule ß pancreatiche come nel diabete mellito di tipo I.
Per alterata glicemia a digiuno (Impaired fasting glucose, IFG) si intende una glicemia a digiuno di 100-125 mg/dL. Anche la IFG, come la IGT è suggestiva di una qualche forma di resistenza insulinica.
L’American Diabetes Association ha proposto la definizione di uno stato di prediabete in presenza di un IGT o di un IFG , che configura un alto rischio di sviluppare una forma di diabete conclamato. E’ indubbio che il diabete rappresenti un rischio cardiovascolare indipendente.
Queste condizioni, associate a obesità centrale, ipertrigliceridemia e/o basso livello di colesterolo HDL e ipertensione, configurano la cosiddetta sindrome metabolica.

La Sindrome metabolica

Nell’esperienza clinica quotidiana di trattamento della sindrome lipodistrofica, ci si rende conto che questa condizione si sovrappone frequentemente, soddisfacendo i criteri di definizione, con la sindrome metabolica.
Questa condizione, altamente prevalente anche nella popolazione HIV negativa, si associa all’incremento del rischio cardiovascolare.E’ opportuno quindi riconoscere la sindrome metabolica nei soggetti con lipodistrofa.
La sindrome metabolica (SM) è una condizione caratterizzata dalla contemporanea associazione di diversi fattori di rischio metabolici in uno stesso paziente. I maggiori componenti, ma spesso non gli unici, sono:

  • dislipidemia: aumento dei trigliceridi, diminuzione di colesterolo HDL, aumento di colesterolo LDL, presenza di particelle di colesterolo LDL più dense, più piccole e dotate di maggiore potenziale aterogeno ;
  • ipertensione arteriosa: Le ultime linee guida del Joint National Committee (JNC VI), definiscono ipertensione il valore di sistolica =140 mmHg e =90 mmHg per la diastolica;
  • intolleranza glucidica: comprende il diabete mellito tipo 2, la ridotta tolleranza glucidica e l’alterata glicemia a digiuno (IFG), tutte e tre ad alto rischio di sviluppo di malattie cardiovascolari;
  • stato pro-trombotico: tra i fattori emostatici associati alla sindrome metabolica vi sono gli elevati livelli dell’inibitore dell’attivatore del plasminogeno 1 (PAI-1), dell’inibitore dell’attivatore tissutale del plasminogeno del tessuto (tPA), responsabili, in parte, dell’aumento del rischio di aterogenesi associato alla sindrome ;
  • obesità addominale: un adulto è sovrappeso se il BMI è = 25; pre-obeso se è tra 25-29.9; obeso in classe I se è tra 30.0-34.9, obeso in classe II se è tra 35.0-39.9 e obeso in classe III se è = 40.

Il dato più saliente che emerge dalla letteratura è che ciascun componente rappresenta un fattore di rischio indipendente e, conseguentemente, il paziente con questa sindrome presenta una elevato rischio cardiovascolare

Dal punto di vista clinico, tutte queste manifestazioni morfologiche e metaboliche (lipoatrofia e lipoipertrofia, resistenza insulinica e dislipidemia) frequentemente sono compresenti nello stesso individuo e possono comparire in maniera, talora, sequenziale nella storia naturale dell’infezione da HIV.
L’operatore sanitario si trova di fronte a una realtà complessa in cui indubbiamente vanno distinte diverse priorità, ma appare indispensabile tenere sempre presente l’unicità del singolo caso clinico.
Il percorso che prevede la diagnosi, il trattamento e la prevenzione primaria e secondaria della lipodistrofia dovrà derivare da una visione unitaria del fenomeno. I trattamenti non devono essere volti alle singole componenti interpretate come entità distinte, ma la singola proposta terapeutica deve essere utile a controllare contemporaneamente le diverse manifestazioni morfologiche e metaboliche.
La lipodistrofia quindi si inserisce nella storia naturale della malattia da HIV e non ci deve essere contraddizione tra gli obbiettivi strategici viro-immunologici e quelli legati alla lipodistrofia.

Prevenzione

Considerando i risultati spesso insoddisfacenti dei trattamenti disponibili, sarebbe auspicabile evitare la comparsa di lipodistrofia più che provare a trattarla. E’ anche vero che, se alla patogenesi delle alterazioni morfologiche concorrono anche fattori genetici e ambientali, può non essere così facile interferire su questi fattori.
Il dato che soggetti con infezione da HIV con una dieta ricca di fibre e povera di grassi saturi sono a minor rischio di sviluppare lipaccumulo viscerale suggerisce come un’ attenzione precoce alla dieta, all’attività fisica e ad altre variabili comportamentali sia appropriata anche in pazienti all’inizio della loro storia terapeutica.
Ci sono ancora tanti aspetti oscuri che rendono talora incerto il trattamento della lipodistrofia, tuttavia alcuni punti chiave hanno già oggi applicazioni cliniche, ed è ormai chiaro che l’approccio debba essere multidisciplinare, fornito da specialisti in grado di considerare contemporaneamente le diverse manifestazioni cliniche di questo fenomeno.

Troppo spesso la lipodistrofia viene considerata ineluttabile o un prezzo da pagare in rapporto all’efficacia delle terapie antiretrovirali. Un’impostazione sicuramente scorretta.
La lipodistrofia rappresenta oggi la principale manifestazione clinica del soggetto con infezione da HIV che esegue una terapia antiretrovirale efficace, pertanto va considerata, alla stessa stregua delle infezioni opportunistiche, come una condizione morbosa da prevenire e trattare.

Dr. Giovanni Guaraldi
Ricercatore universitario
Medico infettivologo
Clinica delle Malattie Infettive e Tropicali
Policlinico di Modena
Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia

Dr.ssa Gabriella Orlando
Dottorando di ricerca
Medico infettivologo
Clinica delle Malattie Infettive e Tropicali
Policlinico di Modena
Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia

Estratto dal Manuale edito da Nadir OnlusHIV: MANUALE DI GESTIONE DELLA LIPODISTROFIA
Adattamento a cura di Poloinformativohiv

Altre informazioni:
Policlinico Modena Malattie Infettive

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