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Metadone uso ed interazioni

di Luca Negri
Metadone uso ed interazioni

Metadone uso ed interazioniMetadone uso ed interazioni

Il metadone è un farmaco di origine sintetica, con proprietà simili a quelle degli oppiacei e viene utilizzato come farmaco sostitutivo nella terapia di disintossicazione delle persone con dipendenza da eroina.

Può essere soggetto ad interazioni come tutti i farmaci e poiché occupa i recettori utilizzati dall’eroina stessa ed è efficace per prevenire le crisi di astinenza senza incorrere nello stesso livello di rischio per la salute (fegato, reni, barriera placentare).

Il metadone viene prescritto da un medico del Ser.T. che segue il paziente per il periodo della somministrazione che può essere di breve durata (a scalare) o può coprire tempi più lunghi (a mantenimento) in base alle condizioni cliniche, di tossicodipendenza e di vita del paziente. Si presenta come un liquido leggermente viscoso di diverse colorazioni e aromatizzato con diversi sapori, assunto quotidianamente per via orale.

Effetti ricercati
Gli effetti del metadone ricordano quelli della morfina e dell’eroina, le uniche sostanziali differenze sono che il metadone non produce l’intenso effetto iniziale di benessere (il cosiddetto “‘flash”)e gli effetti di alleviamento del dolore, dello stato di benessere e di “copertura” degli effetti di una crisi di astinenza da oppiacei durano fino a più di 24 ore.
Fra i sintomi fisici si segnalano: sudorazione, prurito e pupille ‘a spillo’.

Effetti collaterali

Sotto attenta prescrizione medica gli eventuali effetti non desiderati del metadone possono essere attentamente monitorati, e le modalità di somministrazione possono essere rapidamente ‘modulate’ per trovare la dose corretta, che riduca o elimini eventuali problemi. Il metadone può dare nausea, costipazione acuta, dolori intestinali e di stomaco e diminuzione del desiderio sessuale (dovuta ad una diminuzione della produzione di testosterone).

Data la similarità delle molecole, la tolleranza al metadone può ‘trasferirsi’ all’eroina e viceversa. La tolleranza da metadone scompare abbastanza velocemente (nel giro di una settimana circa), dopo di che assumerne la stessa quantità espone a serio rischio di overdose, con conseguenze anche gravi. L’uso continuato di metadone dà dipendenza, e le crisi di astinenza da metadone possono essere molto più intense e durature di quelle provocate dagli altri oppiacei.

Interazioni con la terapia antiretrovirale.

La co-somministrazione di farmaci sostitutivi per la dipendenza da eroina e della cART rende opportuna una stretta collaborazione tra i diversi servizi e i medici specialisti.
Il metadone è metabolizzato principalmente dal CYP3A4, con il contributo del substrato 2D6, 2C19 e 2B6. Questa via di metabolizzazione è la stessa utilizzata da molte classi di farmaci antiretrovirali. L’interazione con inibitori delle proteasi (IP) e analoghi non nucleosidici (NNRTI) è molto elevata e sono numerose le interazioni del metadone anche con altre classi di farmaci riportate in letteratura.

Tuttavia gli antivirali e il metadone possono essere co-somministrati ponendo però una particolare attenzione e monitorare sia i dosaggi del metadone che quelli dei farmaci.
Gli effetti di queste interazioni possono avere 3 esiti opposti e nessuno di questi è da trascurare.

1-Abbassamento dei livelli terapeutici del metadone con eventuale comparsa di crisi di astinenza da oppiacei.
2-Abbassamento dei livelli terapeutici dei farmaci con abbassamento dell’efficacia degli stessi.
3-Incremento dei livelli dei farmaci con comparsa di effetti collaterali legati agli stessi.

Metadone Interazioni e NRTI [21-22-25]

In generale il metadone sembra aumentare l’esposizione al Retrovir: si consiglia dunque, alle persone che assumono Retrovir, o Combivir, e metadone, di monitorare gli effetti collaterali (tossicità) del Retrovir, quali nausea, vomito, mal di testa. Questi sintomi potrebbero essere confusi con quelli di astinenza da oppiacei, quindi ci potrebbe essere confusione e pensare che sia necessario un aumento di metadone. Ciò è un errore perchè le concentrazioni di metadone non sembrano alterate dell’utilizzo simultaneo di Retrovir. Differente è invece la situazione per Zerit e

Videx: il metadone sembra diminuirne la concentrazione, ritardandone l’assorbimento e quindi l’efficacia di questi 2 farmaci. Per il Videx questo problema è stato risolto con la formulazione EC (gastroprotetta).
Non sono segnalate interazioni tra Emtriva e metadone.
Viread (tenofovir) non interferisce con il metadone e la combinazione appare sicura.
Ziagen (il cui principio attivo abacavir è contenuto anche in Kivexa e Trizivir) e metadone pare essere una combinazione sicura senza interazioni significative

Metadone Interazioni e NNRTI [26-28]

Se somministrati con metadone, Sustiva (il cui principio attivo Efavirenz è contenuto anche nella co-formulazione Atripla) e Viramune possono manifestare una sintomatologia simile ad una crisi di astinenza da oppiacei. Ciò è dovuto agli enzimi coinvolti nella metabolizzazione di questa classe farmacologica e del metadone che possono ridurre il dosaggio del metadone del 50%. I pazienti che usano metadone e NNRTI potrebbero avere bisogno di un aumento del dosaggio del metadone.

Etravirina (Intelence) induce CYP3A4 ma inibisce CYP2C19. Uno studio su etravirina[29] ha dimostrato che aumenta i livelli di metadone ma non la tossicità.
La co-somministrazione di metadone e rilpivirina (principio attivo contenuto in Edurant e nella co-formulazione

Eviplera) può modestamente diminuire le concentrazioni plasmatiche del metadone. Il meccanismo proposto è l’induzione di CYP450 da rilpivirina. Non occorre alcun aggiustamento della dose quando si inizia la co-somministrazione di metadone con rilpivirina, tuttavia, è raccomandabile effettuare un monitoraggio clinico, poiché in alcuni pazienti potrebbe essere necessario aggiustare la terapia di mantenimento con metadone.

La Rilpivirina deve essere usata con cautela quando co-somministrata insieme a farmaci con un rischio di aritmia ventricolare  come il Metadone poichè si può avere un effetto additivo con comparsa di palpitazioni, sincope, ecc.[10]

Metadone Interazioni  e IP [27,28,30]

Le interazioni tra gli IP e il metadone sono meno prevedibili. In vitro si è visto che la AUC e quindi l’effetto terapeutico del metadone, aumenta di 2 volte quando somministrato con Norvir e del 30% in presenza di Crixivan.

Ma studi successivi su volontari sani non hanno confermato questi dati. In vivo sono state riscontrate diminuzioni del metadone in presenza di IP soprattutto in presenza del Norvir (il cui principio attivo ritonavir è utilizzato come potenziatore/booster in molti schemi terapeutici). Questi dati discordanti suggeriscono che vi sia una via di metabolizzazione alternativa al citocromo CYP utilizzata dal metadone.

Vi sono quindi possibilità che alcune persone che assumono metadone insieme a IP, che ormai vengono quasi tutti abbinati al Norvir, potrebbero richiedere un incremento del dosaggio del metadone.
Reyataz e metadone hanno un interazione non significativa, possono essere somministrati senza aggiustamenti di dosaggio.
Indinavir (Crixivan) e metadone appare in vivo una combinazione sicura.
Kaletra e metadone presentano interazione ma in nessun caso questa interazione ha generato crisi d’astinenza. E’ consigliato comunque il monitoraggio del metadone soprattutto all’inizio della terapia con Kaletra.

Viracept e metadone, un aumento del dosaggio del metadone potrebbe essere richiesto anche nell’uso concomitante di Viracept, nonostante questo IP sia il solo a non richiedere l’utilizzo di Norvir.
Aptivus/Norvir abbassa il dosaggio del metadone ed è necessario aumentare il dosaggio del metadone.

Non ci sono dati disponibili sulle interazioni con Telzir (fosamprenavir), ma il precedente Agenerase (amprenavir) somministrato insieme a Norvir provocava la diminuzione di metadone. Quindi quando il metadone è amministrato con Telzir / Norvir potrebbe essere richiesto un aumento del dosaggio di metadone. Anche in questo caso è consigliato il monitoraggio.
Invirase/Norvir e metadone non è una combinazione consigliata dagli ultimi aggiornamenti vedi le tabelle di hiv-druginteractions.org e
http://www.hiv-druginteractions.org/data/ExtraPrintableCharts/ExtraPrintableChartID1.pdf

Sulla base di conclusioni farmacocinetiche e cliniche non è richiesto nessun aggiustamento del dosaggio di metadone, quando si inizia la co-somministrazione con Darunavir/Ritonavir (Prezista/Norvir). Tuttavia, può essere necessario aumentare la dose di metadone quando Prezista/Norvir vengono somministrati contemporaneamente per un lungo periodo, a causa dell’induzione metabolica da Norvir. Per questo motivo, è raccomandato il monitoraggio clinico, poiché in alcuni pazienti può essere necessario l’aggiustamento della terapia di mantenimento sulla base della risposta clinica alla terapia con metadone

Interazioni  Inibitori della Fusione (IF)

Non vi sono dati su interazioni tra Fuzeon e metadone.

Interazioni  Inibitori dell’ingresso (o antagonisti del recettore CCR5) e dell’Integrasi

Non vi sono dati su interazioni clinicamente rilevanti tra metadone e Celsentri(maraviroc).
Non necessario l’aggiustamento del dosaggio di Isentress(raltegravir) o del metadone.[31]
Non ci sono interazioni significative con Elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir [10]

Studi recenti hanno evidenziato come il metabolismo del metadone presenti sostanziali variazioni interindividuali. I clinici oltre a saper riconoscere le sindromi astinenziali e da overdose, devono familiarizzare con le comuni interazioni farmacologiche ed essere in grado di riconoscerle e gestirle qualora si presentino. Sono comunque necessari ulteriori studi di farmacologia per differenziare i diversi gruppi etnici e verificare le interazioni nei casi di uso di multiple terapie concomitanti, come spesso si verifica nei pazienti ivi considerati.

Bibliografia delle interazioni

10. R Douglas bruce, David E Moody, Frederickkk L Altice et al: A review of pharmacological interactions between HIV or hepatitis C virus medications and opioid agonist therapy: implications and management for
clinical practice. Expert Rev Clin Pharmacol. 2013, 6(3), 249-269
21. McCance-Katz EF, Rainey PM, Jatlow P, Friedland GH. Methadone effects on zidovudine disposition (AIDS Clinical Trials Group 262). J Acquir Immune defic Syndr Hum retrovirol 1998; 18: 435-443.

22. Rainey PM, Friedland G, McCance-Katz EF et al. Interaction of methadone with didanosine and stavudine. J Acquir Immune Defic Syndr 2000; 24:241-8.
23. Schwartz EL, Brechpul AB, Kahl P, Miller MA, Selwyn PA, Friedland GH. Pharmacokinetic interactions of zidovudine and methadone in intravenous drug-using patients with HIV infection. J Acquir Immune Defic
syndr 1992; 5:612.
24. McCance-Katz EF, Rainey PM, Friedland GH, Kosten TR, Jatlow P. Effect of opioid dependence pharmacotherapies on zidovudine disposition. Am J Addict 2001; 10: 296.

25. Clinical Protocol for the WHO European Regions. HIV/AIDS treatment and care for injecting drug user. World Health Organization 2007.
26. Clarke SM, Mulchahy FM, Tija J et al. Pharmacokinetic interactions of nevirapine and methadone and guidelines for use of nevirapine to treat injection drug users. Clin Infect Dis 2001; 33: 1595-7.
27. Bart PA, Rizzardi PG, Gallant S et al. Methadone blood concentrations are decreased by the administration of abacavir plus amprenavir. Ther Drug Monit 2001; 23:553-5.
28. McCance-Katz EF, Rainey PM, Smith P. et al. Drug interactions between opioids and antiretroviral medications: interactions between methadone, LAAM and nelfinavir. Am J Addict 2004; 13: 163-80.

29. Scholler-Gyure M, van den Brink W, Kakuda TN, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic study of the concomitant administration of methadone and TMC125 in HIV-negative volunteers. J Clin Pharmacol,
2008; 48(3):322-9).
30. Friedland G, Andrews L, Schreibman T, et al. Lack of an effect of atazanavir on steady-state pharmacokinetics of methadone in patients chronically treated for opiate addiction. AIDS. 2005; 19(15): 1635-41.
31. Anderson MS, Mabalot Luk JA, Hanley WD, et al. Effect of raltegravir on the pharmacokinetics of methadone. J Clin Pharmacol. 2010 Dec;50(12):1461-6

Ultimo aggiornamento 2014

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