Home » NNRTI di seconda generazione pronti per gli studi su pazienti naive

NNRTI di seconda generazione pronti per gli studi su pazienti naive

di Luca Negri
Pubblicato: Ultimo aggiornamento il

NNRTI di seconda generazione pronti per gli studi su pazienti naiveNews tradotta da aidsmap
La casa farmaceutica Ardea Biosciences, ha annunciato la scorsa settimanal’inizio di trials clinici di fase IIa con un nuovo inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa NNRTI, RDEA806, progettato per essere attivo contro le più comuni resistenze che si sviluppano in seguito ad un fallimento virologico con Efavirenz o Nevirapina.

 

 

 

RDEA086 è stato annunciato l’anno scorso alla 47esima Conferenza Agenti Antimicrobici e Chemioterapici (ICAAC). I suoi sviluppatori, affermano che il farmaco è altamente attivo in vitro contro virus con comuni resistenze ad altri NNRTI che possono causare fallimenti virologici, con terapie contenenti Efavirenz o Nevirapina. I suoi risultati sono buoni quanto i nuovi NNRTI sviluppati dalla Tibotec, il TMC 125 (Etravirina), e il TMC 278 (Rilpivirina), contro le comuni resistenze agli attuali NNRTI.

RDEA806 non ha mostrato alcuna evidenza di rash cutanei, effetti collaterali sul sistema nervoso centrale, oppure interazioni farmacologiche, in uno studio su 92 volontari sani.

Non è un induttore dell’isoenzima CYP 3A4 del citocromo p450 o di altri isoenzimi maggiori, come altri NNRTI attualmente in commercio, e i livelli di RDEA086 non vengono accresciuti tramite l’impiego di Ritonavir.

Verranno comparati un dosaggio una volta al dì, o due volte al dì di RDEA086, in trials clinici di fase IIa, che sperimenteranno il farmaco su pazienti naive (mai trattati prima), in centri clinici in tutta Europa.

L’avviso di questo studio, sottolinea l’aumentata competizione tra le varie case farmaceutiche nello sviluppo di alternative ai farmaci largamente impiegati – e remunerativi – che vengono utilizzati come basi nella prima linea, quali la Nevirapina (Viramune) e l’Efavirenz (Sustiva / Stocrin).

Rash, ipersensibilità, effetti collaterali sul sistema nervoso centrale e interazioni farmacologiche, sono caratteristici per la Nevirapina e l’Efavirenz, gli NNRTI attualmente in commercio

La Nevirapina causa rash cutanei in approssimativamente il 16-18% dei pazienti che utilizzano il farmaco, nelle prime settimane di terapia, e fino al 3% dei pazienti devono interrompere la terapia a causa della severità del rash cutaneo.

L’aspetto più problematico degli effetti collaterali della Nevirapina, è il rischio, piccolo ma potenzialmente fatale, di causare una reazione di ipersensibilità che possa includere danni epatici severi. Analisi di questi casi, hanno portato ad una raccomandazione per le persone che cominciano la terapia per la prima volta, di non impiegare Nevirapina nelle donne con una conta di cellule CD4 sopra le 250 cellule/ml, e negli uomini con una conta sopra le 400 cellule/ml.

L’Efavirenz può avere effetti collaterali sul sistema nervoso centrale quali capogiro, insonnia, e sogni anormali in oltre il 50% delle persone, durante il primo mese di terapia, e questo ha portato ad una interruzione del farmaco tra il 3 ed il 10% dei pazienti nei trials clinici. Effetti collaterali psichiatrici, come depressione, manie, ansia, possono anche essere imputate al farmaco, e portano l’1% dei pazienti all’interruzione.

Ma una larga porzione di pazienti che impiega Efavirenz, sostiene che effetti collaterali più leggeri sul sistema nervoso, incidono negativamente sulla loro qualità di vita.

Entrambi i farmaci vengono elaborati dal citocromo p450, ed entrambi inducono, oppure accelerano, l’enzima CYP3A4 entro questo sistema. Questo è causa di una elaborazione più veloce rispetto ad altri farmaci, che vengono metabolizzati dal fegato tramite questo enzima, portando ad una concentrazione farmacologica più bassa di quanto ci si aspetti.

Per esempio, la Nevirapina riduce i livelli di rifampicina, un farmaco contro la tubercolosi, e se impiegata con altri inibitori della proteasi, sia la Nevirapina che l’Efavirenz possono constringere ad un aumento del dosaggio degli inibitori della proteasi, per compensare l’effetto di induzione. Questo potrebbe non sembrare un grosso problema, ma essendo il costo dei farmaci estremamente attuale in molti Paesi, anche piccoli aumenti del dosaggio, possono essere troppo costosi.

La Rilpivirina (TMC278), sperimentata dalla Tibotec, ha una più bassa incidenza di rash cutanei rispetto alla Nevirapina, ma i dati sulla sicurezza presentati lo scorso anno, hanno mostrato che il farmaco può essere causa di alcuni tipi di problemi sul sistema nervoso centrale.

La Rilpivirina (TMC 278) dovrebbe entrare in uno studio di fase III, che compari il farmaco all’Efavirenz, nei pazienti naive. Uno studio testerà il farmaco con una terapia di backbone con analoghi nucleosidici quali Abacavir (Ziagen) e Lamivudina (Epivir) (nella formulazione combinata si chiama Kivexa), mentre un altro studio testerà il farmaco con una terapia di backbone con Tenofovir ed Emtricitabina (in combinazione Truvada). Testando il farmaco con l’impiego dei più comuni farmaci nucleosidici di backbone impiegati, la Tibotec intende scoprire quali siano i particolari vantaggi o svantaggi con l’utilizzo di farmaci di backbone specifici.

La Rilpivirina dovrebbe essere similmente meno soggetta a causare rash cutanei, sogni anormali e capogiri, rispetto all’Efavirenz, e anche migliore sotto l’aspetto dei livelli di colesterolo e dei trigliceridi, secondo i dati raccolti in uno studio di fase IIb.

In ogni caso, il farmaco ha segnato gli stessi svantaggi come l’Efavirenz, riguardo a depressione, insonnia ed emicrania.

I primi risultati di questi studi, sono attesi nel 2009, e se il farmaco funziona bene, dovrebbe essere commercializzato come NNRTI addizionale nel 2010 o 2011. Se RDEA086 verrà sviluppato con successo, non dovrebbe arrivare alla commercializzazione comunque prima del 2012.

L’Etravirina (TMC 125), un altro NNRTI sviluppato dalla Tibotec per pazienti pre-trattati, dovrebbe essere commercializzato negli Stati Uniti e in Europa nel 2008.

L’UK-453,061, un altro NNRTI sviluppato dalla Pfizer, sta entrando adesso in studi di fase IIa su pazienti sieropositivi. Dopo sette giorni di monoterapia, la carica virale si è ridotta fino a 1,7log col dosaggio massimo (750 mg una volta al dì, oppure 500 mg due volte al dì), e non sono emersi particolari effetti collaterali sul sistema nervoso centrale, durante la prima settimana di terapia. Uno studio di sette giorni è probabilmente troppo corto per valutare l’incidenza di rash cutanei, che tendono a comparire dopo diversi giorni di terapia con gli attuali NNRTI.

L’UK-453,061 della Pfizer, non sembra avere effetti significativi sull’enzima CYP3A4, ed è attivo contro le più comuni resistenze che capitano dopo il fallimento con l’Efavirenz o la Nevirapina. La casa farmaceutica Pfizer afferma che il farmaco ha una relativamente alta barriera genetica contro le resistenze, rispetto agli attuali NNRTI, che falliscono con l’emergere di una mutazione di resistenza.

Uno studio di fase IIb del UK-453,061 dovrebbe cominciare nel 2008, comparando un dosaggio una volta e due volte al dì.

FONTE: aidsmap.com
Traduzione e adattamento a cura di Poloinformativohiv

Potrebbe interessarti anche

Usiamo i cookie e i metodi simili per riconoscere i visitatori e ricordare le preferenze. Li usiamo anche per misurare l'efficacia della campagna e analizziamo il traffico del sito. Accetta tutto e visita il sito Per ulteriori dettagli o per modificare le tue scelte di consenso in qualsiasi momento vedere la nostra politica sui cookie.