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Risultati iniziali dello studio fase II con Boceprevir per HCV

di Luca Negri
farmaco sperimentale

Risultati iniziali dello studio fase II con Boceprevir per HCVNews tradotta da hivandhepatitis
I pazienti naive al trattamento contro l’HCV, che hanno ricevuto l’inibitore della proteasi sperimentale boceprevir in combinazione con interferone pegylato alfa-2b(PegIntron) e rivabirina(Rebetol), hanno mostrato una buona risposta virologica precoce (EVR)– cioè hanno raggiunto una carica virale HCV RNA non rilevabile o la riduzione dei valori di HCV RNA di almeno 2 log  entro la 12a settimana-

Le percentuali di EVR-Early Viral Response (risposta virologica precoce) sono state del 79% nei pazienti trattati con boceprevir rispetto al 34% di quelli trattati solo con PegIntron e Rebetol.

Estratto dell’annuncio di Schering-Plough sui risultati dello studio:
Questi risultati preliminari sono molto incoraggianti e mostrano come boceprevir sia un potente antivirale contro il virus HCV“- ha detto il responsabile dello studio, Dott.Paul Kwo(Indiana University School of Medicine, Indianapolis), aggiungendo-” In questo studio Boceprevir ha migliorato il tasso di negativizzazione a 12 settimane nei pazienti con HCV genotipo 1 rispetto a quelli del gruppo di controllo.Rimaniamo in attesa di ulteriori risultati dalla prosecuzione dello studio“.

Boceprevir è stato valutato in combinazione con PegIntron e Rebetol per il trattamento dei pazienti con HCV genotipo 1 in due ampi studi clinici in fase II che hanno coinvolto 800 persone.
Uno studio è rivolto ai pazienti naive al trattamento, mentre l’altro è relativo a pazienti non responders a precedente terapia con interferone peghilato e ribavirina.
In questi studi i più comuni effetti collaterali comparsi sono stati: affaticamento, mal di testa, nausea ed anemia.Nessun aumento di rash cutanei oltre a quelli osservati anche nel braccio di controllo con solo PegIntron e Rebetol. Gli effetti collaterali che più comunemente hanno portato a discontinuità nella terapia sono stati quelli di origine gastrointestinali.

Studio nei pazienti naive
Lo studio HCV SPRINT-1 (HCV Serine Protease Inhibitor Therapy-1) ha utilizzato boceprevir 800mg tre volte al giorno, valutato in tre diversi regimi di trattamento:

  • Boceprevir in combinazione con PegIntron (1.5 mcg/kg una volta a settimana) e Rebetol (800-1400 mg al giorno) per 28 o 48 settimane;
  • 4 settimane di PegIntron (1.5 mcg/kg una volta a settimana) e Rebetol (800-1400 mg al giorno) con aggiunta di boceprevir per 24 o 44 settimane;
  • Boceprevir in combinazione con PegIntron e una dose bassa di ribavirina(400-1000mg al giorno)per 48 settimane;

Paragonato con  braccio di controllo con solo PegIntron e Rebetol per 48 settimane(cura standard).

L’obiettivo primario dello studio è ottenere una risposta virologica sostenuta (sustained virologic response SVR), definita come HCV RNA non rilevabile dopo 6 mesi dalla fine del trattamento.

I pazienti che hanno ricevuto questo regime di boceprevir hanno mostrato un elevato tasso di risposta virologica precoce(EVR) con un 70, 79 e 54 % di (EVR) rispettivamente paragonato al 34% di risultati nel braccio di controllo.(Roche Cobas Taqman 1.0 assay; lower limit of detection is 15 IU/mL).
L’interruzione del trattamento dovuto ad effetti collaterali è stato del 12, 9 e 8% nei pazienti con boceprevir rispetto al 5% del braccio di controllo.
Il totale dei pazienti arruolati nello studio HCV SPRINT-1 è di 595 suddivisi tra USA, Canada ed Europa e di questi 491 sono stati trattati con boceprevir. Il 77% dei pazienti è stato arruolato negli USA, il 16% di etnia afro-americana e un 7% è rappresentato da pazienti con cirrosi.

Boceprevir nei pazienti “null” non responder
Schering-Plough ha anche riportato i risultati dello studio in fase II che ha valutato la dose necessaria di boceprevir e la quantità di ribavirina nei pazienti(con genotipo 1) non responders alla terapia standard (cioè pazienti che non hanno avuto HCV RNA non rilevabile o che non hanno ottenuto la riduzione di almeno 2 log entro 2 settimane con interferone pegilato e ribavirina).
Questi “null” non responders rappresentano la popolazione più difficile da trattare considerando che i pazienti con ricaduta (riattivazione del virus dopo negativizzazione) non sono inclusi nello studio.

Lo studio è stato complesso e ha coinvolto 7 differenti bracci.
Inizialmente i pazianti hanno ricevuto una dose bassa di boceprevir(100, 200, or 400 mg tre volte al dì) prima di iniziare la dose standard di 800 mg TID(tre volte al dì). Questa dose è stata poi somministrata in combinazione con PegIntron (1.5 mcg/kg la settimana) con o senza Rebetol (800-1400 mg al giorno) per 24 o 48 settimane.

Nel braccio di controllo sono stati somministrati PegIntron e Rebetol in dose standard.

Durante la revisione dello studio a cura del Data Safety Monitoring Board (DSMB), è stato raccomandato che, i pazienti a cui è stata somministrata una dose bassa di boceprevir e che hanno mostrato una risposta virologica sostenuta, potessero passare alla dose di 800 mg TID in combinazione con PegIntron e Rebetol per altre 24 settimane.
I pazienti che non hanno raggiunto invece una SVR sono usciti dalla sperimentazione.
I pazienti del braccio di controllo non responders alla sola terapia con PegIntron e Rebetol hanno potuto passare alla combinazione con boceprevir per un massimo 24 settimane.

In questo studio sui “null”non responders un 7-14 % ha raggiunto una SVR(risposta virologica sostenuta) rispetto al solo 2% del braccio di controllo. L’ SVR è stata associata alla precoce risposta virologica prolungando la terapia per più di 36 settimane.

Mentre in alcuni pazienti si è evidenziata la potente attività antivirale di boceprevir dalla riduzione della carica virale sotto il limite rilevabile, in altri si è avuta una riduzione temporanea seguita da riattivazione della viremia al livello di base e in altri una ricaduta dopo la fine del trattamento. In questi pazienti sono state osservate parecchie resistenze simili a quelle rilevate dopo il trattamento con altri inibitori della proteasi e che erano state osservate precedentemente anche in vitro.
Non si sa se tali resistenze si sarebbero manifestate prolungando il trattamento(boceprevir 800 mg TID con PegIntron e Rebetol a 48 settimane

Sebbene i pazienti nonresponders all’interferone sembrino invece sensibili agli inibitori della proteasi, pare che alcuni elementi significativi della risposta all’inteferone siano necessari per raggiungere una risposta virologica sostenuta(SVR)“-ha concluso Eugene R. Schiff, MD, capo della divisione di epatologia e direttore del Center for Liver Disease, University of Miami Miller School of Medicine, e primo ricercatore dello studio.

Schering-Plough ha ribadito di essere intenzionata a proseguire gli studi sulla combinazione boceprevir, PegInton e Rebetol partendo dai dati ricavati da questa fase iniziale perchè per i pazienti con scarsa risposta all’interferone sono necessari trattamenti alternativi.

10/23/07 Source Schering-Plough. Initial Results of Phase 2 Study with HCV Protease Inhibitor Boceprevir in Treatment-naive Hepatitis C Patients Show a High Rate of Early Virologic Response. Press Release. October 18, 2007.

Fonte: hivandhepatitis.com
Traduzione e adattamento a cura di Poloinformativohiv

 

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