Home Terapie sperimentali S-GSK1265744: inibitore dell’integrasi ad azione prolungata

S-GSK1265744: inibitore dell’integrasi ad azione prolungata

di Luca Negri

S-GSK1265744: inibitore dell'integrasi ad azione prolungataNews tradotta da hivandhepatitis
Secondo uno studio presentato la scorsa settimana all’ICAAC a San Francisco, l’inibitore sperimentale dell’integrasi S/GSK1265744, mostra una potente e prolungata attività antivirale, contro un largo spettro di sottotipi dell’HIV, è attivo contro ceppi con resistenze al Raltegravir (Isentress) ed Elvitegravir, e sembra avere una più alta barriera contro le mutazioni di resistenza.

Gli inibitori dell’integrasi, agiscono prevenendo l’inserzione da parte dell’HIV, del suo materiale genetico dentro alla cellula ospite, un passo necessario nella replicazione virale. I ricercatori della Shionogi e del consorzio ViiV Healthcare, hanno tentato di scoprire un inibitore dell’integrasi che avesse un miglior profilo di resistenza rispetto a farmaci della stessa classe, che potesse essere somministrato una volta al dì, e fosse adatto per essere incluso in un regime in monosomministrazione.

Il farmaco di punta, Dolutegravir (anche denominato S/GSK1349752), si trova attualmente in una fase III di sviluppo, e ha dimostrato una buona efficacia e tollerabilità, sia in pazienti naive alla terapia antiretrovirale, che in pazienti pre-trattati.

I ricercatori hanno altresì scoperto un promettente farmaco di sostegno, S/GSK1265744 (o S/GSK7444 in breve). In uno studio precedente di fase I ha dimostrato che, somministrato per via orale, S/GSK744 mostra una robusta attività antivirale, in un dosaggio di 30 mg al giorno in monoterapia, con una soppressione dell’HIV RNA di 2,5 log dopo undici giorni.

I ricercatori si sono mostrati determinati a trovare una formulazione con dosaggio iniettabile del farmaco, che potesse legarsi con forza  alle proteine umane, rendendolo così capace di restare attivo nel corpo per un periodo superiore al Dolutegravi — o anche a qualsiasi altro farmaco antiretrovirale attualmente disponibile o in via di studio.

Alla XIX AIDS Conference, lo scorso luglio, i ricercatori hanno riportato i dati su una nano-sospensione di S/GSK744, dimostrando che era generalmente sicuro e ben tollerato su volontari sieronegativi, con un’emivita di 21 fino a 50 giorni dopo una singola iniezione, suggerendo la possibilità di un’unica somministrazione mensile.

Durante il congresso dell’ICAAC, il dottor Tomokazu Yoshinaga, ha presentato i dati in vitro di S/GSK744 e della sua attività antivirale e profilo di resistenza. In questo studio di laboratorio, i ricercatori hanno osservato come S/GSK sia efficace contro diversi sottotipi dell’HIV1 che HIV2 in cellule di coltura, così come l’effetto sulle proteine sieriche umane. Per valutare le resistenze crociate, hanno testato S/GSK744 contro cloni del virus contenenti mutazioni che conferiscono resistenza ad altri inibitori dell’integrasi.

Risultati

  • S/GSK744 mostra attività antivirale contro un largo spettro di sottotipi dell’HIV, isolati in ospedale da diversi pazienti, incluso sottotipi dell’HIV1 da A fino a G, del gruppo M, HIV1 gruppo O e HIV2.
  • Quando testato nelle cellule mononucleari del sangue periferico umano, S/GSK744 presenta una concentrazione di inibizione (IC50) del 50% — l’ammontare necessario a inibire la replicazione dell’HIV della metà — con un valore di 0,22 nanomolar (nM).
  • Quando esposto al siero umano, il valore proteico di concentrazione stimato era di 102 Nm, comparato a 38 del Dolutegravir, 20 dell’inibitore sperimentale dell’integrasi Elvitegravir, e 5,6 per il Raltegravir, l’unico inibitore dell’integrasi approvato finora.
  • Esporre cellule MT2 infettate con l’HIV1-IIIB a S/GSK744, fino a 112 giorni, non ha prodotto nessuna mutazione di resistenza.
  • Cloni mutanti dell’HIV modificati tramite bioingegneria, contenenti singole signature mutanti che conferiscono resistenza al Raltegravir o Elvitegravir, hanno mostrato generalmente una sensibilità due volte minore a S/GSK744.
  • Le eccezioni degne di nota, erano le mutazioni Q148K e Q148R, con un cambiamento di circa cinque volte.
  • La sensibilità a S/GSK era ancora più ridotta in cloni contenenti doppie mutazioni, ma anche questi hanno mostrato cambiamenti di dodici volte inferiori.

I ricercatori concludono che S/GSK744 dimostra “una bassa attività a concentrazioni nanomolar contro un ampio spetto di sottotipi dell’HIV1 e HIV2”, mostra “limitate resistenze crociate sia al Raltegravir che Elvitegravir”, e ha “una più alta resistenza genetica in vitro”.

“Questi incoraggianti dati sull’attività antivirale e farmacocinetica, suggeriscono che S/GSK744 potrebbe avere un profilo favorevole sia per il trattamento dell’HIV che nei trattamenti di PrEP (profilassi pre-esposizione)” aggiungono i ricercatori.

E’ attualmente in fase di studio, un trial di fase 2b di S/GSK744 in nano-sospensione in combinazione con una formulazione iniettabile a lunga durata dell’inibitore nucleosidico Rilpivirina (Edurant), come terapia di mantenimento, dopo che i pazienti hanno raggiunto la soppressione virale impiegando il tradizione regime antiretrovirale basato sui tre farmaci tradizionali.

FONTE: hivandhepatitis

Traduzione e adattamento a cura di Poloinformativohiv/AIDS
La copia e diffusione di tale testo è possibile citando, per cortesia, la fonte della traduzione

Potrebbe interessarti anche

Questo sito Web utilizza i cookie per migliorare la tua esperienza. Daremo per scontato che ti stia bene, ma se lo desideri puoi disattivarli. Accetto Scopri di più