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Studi dalla AIDS Conference: Cobicistat, Elvitegravir

di Luca Negri
Washington la 19ª International Aids Conference

Studi dalla AIDS Conference: Cobicistat, ElvitegravirGilead Sciences, ha comunicato in data odierna tutti i risultati derivanti da un’importante sperimentazione clinica di Fase III in cui si è studiato cobicistat, un agente farmaceutico potenziatore (“booster”) per terapie anti-HIV, a confronto con ritonavir, che è al momento l’unico agente usato per potenziare determinati regimi terapeutici antiretrovirali.

Lo studio ha dimostrato la non inferiorità, dopo 48 settimane di trattamento, di un regime anti-HIV contenente un inibitore della proteasi potenziato con cobicistat rispetto a un regime contenente un inibitore della proteasi potenziato con ritonavir. I risultati derivati dallo studio di cui sopra saranno presentati oggi in una sessione orale (Compendio n. TUAB0103) durante la IXX Conferenza Internazionale sull’AIDS (AIDS 2012) tenuta a Washington, D.C. Nella sperimentazione in oggetto (Studio 114), pazienti adulti naïve al trattamento hanno assunto cobicistat o ritonavir per 48 settimane. Tutti i pazienti hanno inoltre assunto atazanavir (un inibitore della proteasi) in combinazione con Truvada (emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato). Dallo studio è emerso che, dopo 48 settimane di trattamento, l’85 per cento dei pazienti trattati con il regime contenente cobicistat, a confronto con l’87 per cento dei pazienti trattati con il regime contenente ritonavir, ha raggiunto un livello di HIV RNA (carica virale) inferiore a 50 copie/ml, in base all’algoritmo istantaneo della Food and Drug Administration (FDA) statunitense (intervallo di confidenza del 95 per cento per la differenza: da -7,4 a +3,0 per cento; il criterio predefinito per la non inferiorità corrisponde a un limite inferiore di un intervallo di confidenza bilaterale al 95 per cento di -12 per cento). Venticinque pazienti (7 per cento) hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi in ciascun braccio di trattamento.

“Riteniamo che cobicistat svolga un ruolo fondamentale nel potenziamento delle terapie anti-HIV basate sulla proteasi”, ha dichiarato il dottor Norbert Bischofberger, vicepresidente esecutivo del reparto Ricerca e Sviluppo, nonché direttore scientifico presso Gilead Sciences. “Oltre ad aver depositato la domanda di autorizzazione alla commercializzazione per cobicistat, che è sottoposta al momento a riesame da parte dell’FDA, stiamo stringendo della collaborazioni con altre case farmaceutiche per lo sviluppo di due nuove terapie combinate a dosaggio fisso a base di cobicistat in combinazione con alcuni degli inibitori della proteasi più ampiamente prescritti al momento”.

Nel giugno del 2011 Gilead ha perfezionato un accordo con Janssen R&D Ireland per lo sviluppo di una terapia combinata a dosaggio fisso a base di cobicistat e di inibitore della proteasi darunavir. Nell’ottobre del 2011, Gilead ha annunciato inoltre la stipula di un contratto con Bristol-Myers Squibb per lo sviluppo di una terapia combinata a dosaggio fisso a base di cobicistat e di atazanavir.

In data 28 giugno 2012 Gilead ha depositato presso l’FDA una domanda di approvazione di un nuovo farmaco per cobicistat. Il 23 maggio 2012 l’agenzia europea preposta al controllo dei farmaci (European Medicines Agency, EMA) ha validato la domanda di autorizzazione alla commercializzazione per il prodotto depositata dalla società. Anche cobicistat è un componente del regime Quad, un regime completo monocompressa per il trattamento dell’HIV che, oltre a cobicistat, contiene elvitegravir, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato. Il regime Quad è sottoposto al momento a riesame da parte degli enti normativi competenti negli Stati Uniti e in Europa.

Informazioni sullo Studio 114

Lo Studio 114 è una sperimentazione clinica di Fase III randomizzata e in doppio cieco per la valutazione dell’efficacia e della sicurezza di atazanavir potenziato con cobicistat rispetto ad atazanavir potenziato con ritonavir, in entrambi i casi in associazione con Truvada, nell’arco di un periodo di 192 settimane in più di 200 centri nel Nord America, nell’America Latina, in Europa e nella regione Asia Pacifico. I partecipanti idonei erano adulti infetti da HIV naïve al trattamento e con livelli di HIV RNA pari o superiori a 5.000 copie/ml. I partecipanti allo studio sono stati randomizzati (1:1) per ricevere come trattamento un regime di 150 mg di cobicistat e 300 mg di atazanavir con Truvada (n= 344) oppure 100 mg di ritonavir e 300 mg di atazanavir con Truvada (n= 348).

Si è osservata un’incidenza simile di anomalie di laboratorio (di grado 3-4) in entrambi i bracci di trattamento dello studio. Le anomalie di laboratorio (di grado 3-4) riscontrate in almeno l’uno per cento dei pazienti in entrambi i bracci di trattamento includono: iperbilirubinemia, chinasi della creatinina, ematuria, ALT, AST, amilasi, glicosuria, iperglicemia, GGT e neutropenia. Solo l’iperbilirubinemia (65 per cento nel braccio cobicistat rispetto al 57 per cento nel braccio ritonavir, p= 0,023) e la chinasi della creatinina (6 per cento in entrambi i bracci) si sono verificate in più del 5 per cento dei pazienti in entrambi i bracci di trattamento.Gli eventi avversi accusati con maggior frequenza dal 10 per cento o più dei pazienti in entrambi i bracci di trattamento includevano itterizia (21 per cento nel braccio cobicistat rispetto al 16 per cento nel braccio ritonavir), itterizia oculare (18 per cento in entrambi i bracci di trattamento), nausea (18 per cento rispetto al 16 per cento), diarrea (15 per cento rispetto al 20 per cento), emicrania (11 per cento rispetto al 16 per cento), rinofaringite (11 per cento rispetto al 15 per cento), iperbilirubinemia (11 per cento rispetto al 10 per cento) e infezione delle vie respiratorie superiori (10 per cento rispetto all’8 per cento).

L’aumento medio della creatinina sierica è risultata pari a 0,13 mg/dl per il braccio cobicistat e a 0,09 mg/dl per il braccio ritonavir a 48 settimane (p<0,001). I tassi di ritiro a causa di eventi avversi renali sono risultati ridotti e simili in entrambi in bracci di trattamento (1,7 per cento nel braccio cobicistat e 1,4 per cento nel braccio ritonavir).

Nei pazienti trattati con cobicistat e nei pazienti trattati con ritonavir la variazione media dal basale alla Settimana 48 del colesterolo totale è risultata pari a rispettivamente +4 mg/dl e +10 mg/dl (p= 0,081); la variazione media del livello di lipoproteine a bassa densità (LDL o colesterolo “cattivo”) è risultata pari a rispettivamente +5 mg/dl e +8 mg/dl (p= 0,32); e la variazione media del livello di trigliceridi è risultata pari a rispettivamente +16 mg/dl e +24 mg/dl (p= 0,63). L’aumento medio del livello di lipoproteine ad alta densità (HDL o colesterolo “buono”) è risultato simile nel braccio cobicistat e nel braccio ritonavir (rispettivamente +4 mg/dl e +3 mg/dl, p= 0,69).

FONTE e testo completo dell’articolo: ansa


ELVITEGRAVIR

Gilead Sciences ha annunciato in data odierna i risultati derivati da una sperimentazione clinica di Fase III durata due anni che dimostrano la non inferiorità dell’inibitore dell’integrasi elvitegravir somministrato una volta al giorno rispetto a raltegravir somministrato due volte al giorno nei pazienti con infezione da HIV precedentemente sottoposti a trattamento. I suddetti risultati saranno presentati oggi in una sessione orale (Compendio n. TUAB0105) durante la IXX Conferenza Internazionale sull’AIDS (AIDS 2012) tenuta a Washington, D.C.

“I pazienti con infezione da HIV sopravvivono ora più a lungo e occorrono pertanto continuamente nuove opzioni terapeutiche, soprattutto terapie che siano efficaci contro i ceppi del virus che hanno sviluppato resistenza alle terapie attualmente disponibili”, ha spiegato il dottor Richard Elion, Direttore del reparto Ricerca clinica presso Whitman-Walker Health, nonché sperimentatore principale dello studio. “In questo studio, elvitegravir ha esibito un’efficacia e una tollerabilità simili a quelle di raltegravir nella popolazione formata da pazienti difficili da trattare”.

Nella sperimentazione in oggetto (Studio 145), i pazienti hanno assunto elvitegravir o raltegravir, ove entrambi sono stati somministrati in combinazione con una terapia di fondo includente un inibitore della proteasi potenziato con ritonavir e un altro agente antiretrovirale. Dopo 96 settimane di trattamento, il 48 per cento dei pazienti che assumevano elvitegravir ha raggiunto e mantenuto un livello di RNA dell’HIV (carica virale) inferiore a 50 copie/ml, rispetto al 45 per cento registrato nel gruppo di pazienti che assumevano raltegravir, in base all’algoritmo del tempo trascorso fino alla perdita della risposta virologica (Time to Loss of Virologic Response, TLOVR) dell’FDA (popolazione ITT [Intent-to-Treat, Intenzione di trattamento]; intervallo di confidenza del 95 per cento per la differenza: da -4,6 a +9,9 per cento; il criterio predefinito per la non inferiorità corrispondeva a un limite inferiore di un intervallo di confidenza a due code del 95 per cento del -10 per cento).

Il numero di eventi avversi, di ritiri dovuti a eventi avversi e di sviluppo di resistenza sono risultati simili in entrambi i bracci di trattamento, sebbene gli episodi di diarrea di grado 2-4 siano risultati più frequenti nei pazienti trattati con elvitegravir (13 per cento) rispetto ai pazienti trattati con raltegravir (8 per cento) (p=0,02).

In data 27 giugno 2012, Gilead ha depositato presso l’FDA una domanda di autorizzazione alla commercializzazione per elvitegravir. Elvitegravir è inoltre sottoposto al momento a riesame da parte dell’agenzia europea preposta al controllo dei farmaci (European Medicines Agency).

Informazioni sullo Studio 145

Lo Studio 145 è una sperimentazione clinica di Fase III randomizzata (1:1), in doppio cieco, double-dummy e con controllo attivo, intesa a determinare l’efficacia e la sicurezza di elvitegravir (n = 354) rispetto a raltegravir (n = 358), ciascuno somministrato in concomitanza con una terapia di fondo potenziata con ritonavir. Allo studio in oggetto sono stati iscritti pazienti con infezione da HIV precedentemente trattati con un livello di HIV RNA (carica virale) pari o superiore a 1.000 copie/ml che dovevano esibire resistenza virale documentata e/o essere stati trattati per almeno sei mesi con due o più classi diverse di agenti antiretrovirali prima dell’arruolamento.

I partecipanti alla sperimentazione hanno ricevuto elvitegravir (150 o 85 mg) somministrato una volta al giorno o raltegravir (400 mg) somministrato due volte al giorno. Le terapie di fondo dei pazienti sono state basate sui risultati dei test di resistenza e includevano un inibitore della proteasi potenziato con ritonavir pienamente attivo e un secondo agente che poteva essere un inibitore nucleosidico o nucleotidico della trascrittasi inversa, etravirina, maraviroc o enfuvirtide. A causa di interazioni farmacocinetiche note, ai pazienti trattati con elvitegravir il cui inibitore della proteasi somministrato come terapia di fondo era atazanavir o lopinavir è stata somministrata una dose di 85 mg di elvitegravir.

Nel gennaio del 2011 Gilead aveva annunciato che avrebbe esteso il periodo randomizzato e in cieco dello Studio 145 dalle 48 settimane inizialmente previste a 96 settimane allo scopo di ottenere dati a più lungo termine relativi alla sicurezza e all’efficacia. Essendo stato raggiunto l’endpoint di non inferiorità alla settimana 48, i pazienti hanno continuato a essere sottoposti al regime terapeutico cui erano stati randomizzati in cieco fino alla settimana 96. Gli endpoint secondari includono diverse misure aggiuntive dell’efficacia, della sicurezza e della tollerabilità dei due regimi di trattamento.

Alla baseline, il livello medio di HIV RNA nei bracci elvitegravir e raltegravir corrispondeva rispettivamente a 4,35 log10 copie/ml e 4,42 log10 copie/ml. La conta media dei linfociti CD4 per i bracci elvitegravir e raltegravir corrispondeva a rispettivamente 227 cellule/mm3 e 215 cellule/mm3 .

L’aumento medio del numero dei linfociti CD4 alla Settimana 96 corrispondeva a 205 cellule/mm3 per i pazienti trattati con elvitegravir e a 198 cellule/mm3 per i pazienti trattati con raltegravir. Il tasso di fallimento virologico è risultato simile nei due bracci di trattamento: il 26 per cento nei pazienti trattati con elvitegravir e il 29 per cento nei pazienti trattati con raltegravir. Dei pazienti randomizzati, il 7 per cento in ciascun braccio ha sviluppato mutazioni associate a resistenza agli inibitori dell’integrasi.

Gli eventi avversi di Grado 2-4 più comuni verificatisi in una percentuale dei pazienti pari o superiore al 5 per cento in entrambi i bracci di trattamento sono stati diarrea, mal di schiena, depressione, bronchite, infezione delle vie respiratorie superiori, sinusite, artralgia, nausea e infezione delle vie urinarie. L’incidenza di tali effetti avversi è risultata simile in entrambi i bracci di trattamento, eccezion fatta per gli episodi di diarrea che si sono osservati con maggior frequenza nel braccio di pazienti trattati con elvitegravir (p = 0,02).

Il tre per cento dei pazienti trattati con elvitegravir e il 4 per cento dei pazienti trattati con raltegravir hanno interrotto la terapia a causa di eventi avversi. L’incidenza di eventi avversi gravi è risultata simile in entrambi i bracci di trattamento. Gli eventi avversi gravi più comuni accusati da tre o più pazienti in entrambi i bracci di trattamento erano: polmonite, cellulalgia, idee suicide, dispnea, bronchite, dolore al torace ed epatite.

Le anomalie di laboratorio (di grado 3-4) osservate nel 5 per cento o più dei pazienti in entrambi i bracci di trattamento erano: bilirubina totale, AST, ALT, GGT, amilasi, chinasi della creatinina, colesterolo totale ed ematuria. La frequenza delle anomalie di laboratorio è risultata simile in entrambi i bracci di trattamento, eccezion fatta per le anomalie epatiche di grado 3-4 che sono state riscontrate con maggior frequenza nei pazienti assumenti raltegravir (7 per cento GGT; 5 per cento ALT; 6 per cento AST) rispetto a elvitegravir (3 per cento GGT; 2 per cento ALT; 2 per cento AST) con valori P pari o inferiori a 0,05 per tutti i test di funzionalità epatica.

 

FONTE e testo completo dell’articolo: informazione.it

 

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