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Tenofovir alafenamide, risultati di fase II

di Luca Negri
Pubblicato: Ultimo aggiornamento il

Tenofovir alafenamide, risultati di fase IIGilead Sciences ha annunciato in data odierna che uno studio clinico di Fase II per la valutazione di tenofovir alafenamide fumarato (TAF, precedentemente denominato GS-7340), un nuovo profarmaco sperimentale di tenofovir per il trattamento dell’infezione da HIV-1, ha raggiunto il suo obiettivo primario.

Lo studio in corso mette a confronto un regime monocompressa monogiornaliero contenente TAF 10 mg/elvitegravir 150 mg/cobicistat 150 mg/emtricitabina 200 mg con Stribild (elvitegravir 150 mg/cobicistat 150 mg/emtricitabina 200 mg/tenofovir disoproxil fumarato 300 mg) in pazienti adulti naïve al trattamento. Il regime a base di TAF ha ottenuto una risposta virologica simile a quella del regime a base di Stribild sulla quota di pazienti con un livello di RNA dell’HIV (carica virale) inferiore a 50 copie/ml dopo 24 settimane di terapia (rispettivamente 87 per cento e 90 per cento).Rispetto a Stribild, il regime a base di TAF ha dimostrato in modo statisticamente significativo una riduzione minore dall’inizio dello studio alla settimana 24 della densità minerale ossea della colonna lombare e dell’anca (p<0,005). Inoltre, sono state rilevate differenze minori e statisticamente rilevanti nella creatinina sierica e nella clearance della creatinina calcolata nei due bracci a favore del regime contenente TAF (p<0,02). Nessun paziente ha dovuto sospendere l’assunzione del farmaco in studio in seguito a eventi avversi a carico dei reni. Non ci sono state differenze statisticamente significative nella frequenza di alterazioni dei parametri di laboratorio e la frequenza e la natura degli eventi avversi è stata generalmente simile in entrambi i bracci. Entrambi i regimi sono stati generalmente ben tollerati. Gilead prevede di presentare tali dati in occasione di una conferenza scientifica che si terrà il prossimo anno.

“I risultati intermedi sono incoraggianti e rendono auspicabile il passaggio allo sviluppo degli studi di Fase III di questo regime monocompressa contenente TAF”, ha dichiarato Norbert Bischofberger, PhD, Vicepresidente esecutivo per la Ricerca e lo Sviluppo, nonché Direttore scientifico presso Gilead Sciences.

TAF è anche oggetto di studio in una seconda sperimentazione clinica di Fase II per la valutazione di un regime monocompressa contenente TAF, l’inibitore della proteasi Prezista® (darunavir) di Janssen R&D Ireland, cobicistat ed emtricitabina a confronto con Truvada® (emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato) più Prezista e cobicistat, dosati come singoli componenti. L’arruolamento allo studio clinico è terminato e i risultati dello studio di 24 settimane saranno resi noti nella prima metà del 2013.

Informazioni sullo studio
Trattasi di una sperimentazione clinica di Fase II randomizzata, in doppio cieco, della durata di 48 settimane su adulti con infezione da HIV-1 con un livello di RNA dell’HIV (carica virale) pari o superiore a 5.000 copie/ml e una conta dei linfociti CD4 superiore a 50 cellule/mm3. In totale, 170 pazienti sono stati randomizzati (2:1) a ricevere una compressa al giorno contenente TAF 10 mg/elvitegravir 150 mg/cobicistat 150 mg/emtricitabina 200 mg (n=112) oppure Stribild (n=58). La densità minerale ossea è stata rilevata in tutti i pazienti tramite scansioni DEXA all’inizio dello studio e dopo 24 settimane.

Lo studio è in corso. Gli endpoint secondari includeranno la quota di pazienti che raggiungerà una carica virale inferiore a 50 copie/ml dopo 48 settimane di terapia e la variazione dell’RNA dell’HIV-1 e della conta dei linfociti CD4 rispetto al basale dopo 24 e 48 settimane. Dopo la settimana 48, i pazienti continueranno ad assumere il farmaco sperimentale in cieco loro assegnato sino alla rivelazione delle terapie assegnate, quindi sarà offerta loro la possibilità di partecipare a uno studio di estensione in aperto e assumere il regime monocompressa a base di TAF.

Informazioni aggiuntive sullo studio sono disponibili sul sito www.clinicaltrials.gov.

Informazioni su tenofovir alafenamide fumarato
Tenofovir alafenamide fumarato (TAF) è un inibitore nucleosidico della trascrittasi inversa e un nuovo profarmaco di tenofovir, il principio attivo di Viread® (tenofovir disoproxil fumarato). In alcuni studi dose-ranging di Fase Ib si è identificato un dosaggio di TAF dieci volte inferiore a quello di Viread con un’efficacia antivirale superiore. Il dosaggio ridotto in termini di milligrammi di TAF potrebbe permettere lo sviluppo di nuove combinazioni a dose fissa e regimi monocompressa per il trattamento dell’infezione da HIV che non sono possibili con Viread.

Informazioni su Elvitegravir
Essendo un inibitore dell’integrasi, elvitegravir interferisce con la replicazione dell’HIV bloccando la capacità di integrazione del virus nel materiale genetico delle cellule umane. Elvitegravir è stato concesso in licenza a Gilead da Japan Tobacco Inc. (JT) nel marzo del 2005. Ai sensi del contratto tra Gilead e JT, Gilead detiene i diritti esclusivi per lo sviluppo e la commercializzazione di elvitegravir a livello globale, ad esclusione del Giappone, dove tali diritti siano detenuti da JT. Gilead ha depositato una domanda di approvazione di nuovo farmaco (New Drug Application, NDA) presso l’Agenzia per gli alimenti e i medicinali statunitense (Food and Drugs Administration, FDA) per elvitegravir in data 27 giugno 2012 e la suddetta agenzia ha fissato al 27 aprile 2013 la data per la revisione della medesima ai sensi della legge statunitense Prescription Drug User Fee Act (PDUFA).

Informazioni su cobicistat
Cobicistat è un potente inibitore brevettato da Gilead basato sul meccanismo del citocromo P450 3A (CYP3A), un enzima che metabolizza i farmaci nell’organismo. Diversamente da ritonavir, cobicistat funge soltanto da agente potenziatore dell’azione farmacologica e non svolge alcuna attività antivirale. Gilead ha presentato all’FDA una domanda di approvazione di nuovo farmaco (NDA) per cobicistat in data 28 giugno 2012 ed è stata fissata la data del 28 aprile 2013 per la revisione ai sensi della PDUFA.

TAF, elvitegravir e cobicistat sono prodotti sperimentali e non ne sono ancora state determinate la sicurezza e l’efficacia.

 


Informazioni importanti sulla sicurezza di Stribild

Stribild contiene quattro composti di Gilead in un regime completo monocompressa monogiornaliero: elvitegravir 150 mg, cobicistat 150 mg, emtricitabina 200 mg e tenofovir disoproxil fumarato 300 mg. Stribild è indicato per l’uso come regime completo per il trattamento dell’infezione da HIV-1 nei pazienti adulti naïve a terapie con antiretrovirali. Stribild non cura l’infezione da HIV-1.

AVVERTENZE MASSIME: ACIDOSI LATTICA/EPATOMEGALIA GRAVE ACCOMPAGNATA DA STEATOSI ed ESACERBAZIONE ACUTA POST-TRATTAMENTO DELL’EPATITE B

  • Sono stati segnalati casi di acidosi lattica e grave epatomegalia con steatosi, compresi casi letali, associati all’assunzione di analoghi nucleosidici, compreso tenofovir disoproxil fumarato (“tenofovir DF”), un componente di Stribild, in combinazione con altri agenti antiretrovirali.
  • Stribild non è stato approvato per il trattamento dell’infezione da virus dell’epatite B cronica (HBV) e la sua sicurezza ed efficacia non sono state stabilite nei pazienti con coinfezione da HBV e HIV-1. Sono state segnalate gravi esacerbazioni acute dell’epatite B in pazienti con coinfezione da HBV e HIV-1 che hanno interrotto l’assunzione di Emtriva o Viread, che sono componenti di Stribild. La funzionalità epatica deve essere monitorata attentamente con follow-up a livello sia clinico sia di esami di laboratorio come minimo per diversi mesi nei pazienti con coinfezione da HIV-1 e HBV che interrompono l’assunzione di Stribild. Laddove opportuno, potrebbe essere necessario avviare una terapia anti-epatite B.

Controindicazioni

  • Interazioni di farmaci: Non somministrare in concomitanza con farmaci la cui clearance sia altamente dipendente dal CYP3A e per i quali elevate concentrazioni plasmatiche siano associate a eventi avversi gravi e/o potenzialmente letali per il paziente. Non somministrare in concomitanza con farmaci che inducono fortemente il CYP3A in quanto ciò potrebbe causare una diminuzione della risposta virologica e una potenziale resistenza a Stribild. È controindicata la somministrazione in concomitanza con i seguenti farmaci: alfuzosina, rifampina, diidroergotamina, ergotamina, metilergonovina, cisapride, lovastatina, simvastatina, pimozide, sildenafil per l’ipertensione arteriosa polmonare, triazolam, midazolam per via orale e iperico.

Avvertenze e precauzioni

  • Insorgenza o peggioramento di danni renali: Sono stati segnalati dei casi di insufficienza renale acuta e sindrome di Fanconi associati all’assunzione di tenofovir DF e Stribild. Monitorare la clearance della creatinina (CrCl) stimata, la glucosuria e la proteinuria in tutti i pazienti prima dell’avvio e durante la terapia; monitorare inoltre il fosforo sierico nei pazienti affetti da insufficienza renale o a rischio di soffrirne. Cobicistat può determinare un modico aumento della creatinina sierica e un modico calo della CrCl senza intaccare il filtrato glomerulare; i pazienti con un aumento della creatinina sierica superiore a 0,4 mg/dl rispetto al valore basale vanno sottoposti a un attento monitoraggio per accertare la sicurezza renale. Non avviare la terapia a base di Stribild in pazienti con una CrCl inferiore a 70 ml/min. Interrompere l’uso di Stribild qualora la CrCl dovesse scendere al di sotto di 50 ml/min. Evitare la somministrazione concomitante o recente con un agente nefrotossico.
  • Somministrazione in concomitanza ad altri prodotti antiretrovirali: Stribild non va somministrato in concomitanza a prodotti contenenti uno degli stessi principi attivi, prodotti contenenti lamivudina adefovir dipivoxil o prodotti contenenti ritonavir.
  • In pazienti trattati con tenofovir DF si sono osservati una riduzione della densità minerale ossea (bone mineral density, BMD) e casi di osteomalacia. Il monitoraggio della BDM va considerato per i pazienti con anamnesi di fratture patologiche o rischio di osteopenia.
  • In pazienti sottoposti a terapie antiretrovirali si sono osservati accumulo e ridistribuzione del grasso corporeo.
  • Sono stati segnalati dei casi di sindrome da immuno-ricostituzione, compresa la comparsa di disturbi autoimmuni con tempi di insorgenza variabili.

Reazioni avverse

  • Le reazioni avverse più comuni associate al farmaco riscontrate durante gli studi clinici (incidenza pari o superiore al 5%, tutti i gradi) sono: nausea, diarrea, sogni anomali, cefalea e affaticamento.

Interazioni farmacologiche

  • Substrati del CYP3A: Stribild può alterare la concentrazione dei farmaci metabolizzati dal CYP3A o dal CYP2D6.

Non somministrare in concomitanza con farmaci la cui clearance sia altamente dipendente da tali fattori e per i quali elevate concentrazioni plasmatiche siano associate a eventi avversi gravi e/o potenzialmente letali per il paziente.

  • Induttori del CYP3A: I farmaci che inducono il CYP3A possono determinare una riduzione delle concentrazioni dei componenti di Stribild. Non somministrare in concomitanza a farmaci che inducono fortemente il CYP3A in quanto ciò potrebbe causare una perdita della risposta virologica e una potenziale resistenza a Stribild.
  • Antiacidi: Far trascorrere un intervallo minimo di 2 ore tra la somministrazione di Stribild e di antiacidi.
  • Informazioni relative alla prescrizione: Consultare per esteso le informazioni relative alla prescrizione di Stribild per ulteriori informazioni su interazioni farmacologiche potenzialmente importanti, compresi commenti clinici.

Posologia e somministrazione

  • Posologia per adulti: Una compressa assunta per via orale una volta al giorno a stomaco pieno.
  • Insufficienza renale: Non avviare la terapia in pazienti con una CrCl inferiore a 70 ml/min. Interrompere la terapia in pazienti con una CrCl inferiore a 50 ml/min.
  • Insufficienza epatica: Uso non raccomandato in pazienti con insufficienza epatica grave.

Gravidanza e allattamento

  • Categoria di gravidanza B: Non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati sulle donne in gravidanza. Somministrare durante la gravidanza solo se i potenziali benefici giustificano i rischi. È stato istituito un Registro per terapie antiretrovirali durante la gravidanza.
  • Allattamento: Emtricitabina e tenofovir sono stati rilevati nel latte materno. In considerazione del rischio di trasmissione dell’HIV e del rischio di gravi reazioni avverse nei lattanti è opportuno chiedere alle madri di astenersi dall’allattamento.

 

FONTE: ansa.it

 

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