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Trattamento molto precoce, limita le dimensioni dei reservoir virali

di Luca Negri
Congresso croi del 2013

Trattamento molto precoce, limita le dimensioni dei reservoir viraliTrattamento molto precoce, limita le dimensioni dei reservoir virali
News tradotta da aidsmap

Le persone trattate molto precocemente, potrebbero essere i “candidati ideali” per  studi per una eventuale cura, secondo alcuni studi presentati al CROI di Atlanta.

Altre ricerche presentate al meeting suggeriscono che ancora troppo poco è conosciuto sia sulle dimensioni che sul tipo di cellule che costituiscono i reservoir virali dell’HIV per poter esser sicuri che una valutazione precoce dei risultati siano una guida affidabile per una potenziale eradicazione virale.

ANTEFATTI: IL PROBLEMA DELLA PERSISTENZA VIRALE NEL CORPO UMANO

Ostacolo primario all’eliminazione dell’HIV dall’organismo è la sua capacità di persistere in forma latente dentro le cellule CD4 che si trovano in uno stato dormiente. Queste cellule sono state infettate dall’HIV dove il virus ha incorporato il suo materiale genetico in queste cellule (nel genoma stesso), dopodiché il virus rimane in uno stato di latenza. Molti stimoli diversi possono attivare queste cellule, che tornano quindi a produrre il virus, ma il virus stesso rimane integrato dentro la cellula, che quindi rimane “invisibile” al sistema immunitario per molti anni. E’ soltanto quando il virus comincia a riprodursi che la superficie cellulare mostra le proteine che quindi segnalano la cellula al sistema immunitario come bersaglio da eliminare.

Delle cellule latenti, formano dei reservoir virali, che sono costantemente attivi nel produrre virioni dell’HIV, che poi continua a infettare in maniera latente altre cellule. Nelle persone in terapia antiretrovirale, questo processo di attivazione causa un basso livello di replicazione virale, sotto la soglia di rilevabilità di quasi tutti i test standard, tranne quelli ultrasensibili di tipo sperimentale, perché la terapia antiretrovirale blocca questo processo di re-inseminazione virale. Ciononostante, solamente un piccolo numero di cellule infette latenti, sono necessarie per stabilire livelli rilevabili del virus entro poco tempo aver smesso una terapia antiretrovirale. Per questa razione, gli studi sulle interruzioni terapeutiche hanno mostrato che la carica virale rimbalza a livelli corrispondenti ai livelli pre-trattamento nell’arco di poche settimane dall’interruzione del trattamento.

E’ stato precedentemente affermato che un trattamento antiretrovirale precoce nei bambini possa offrire migliori chance di eliminare il virus dell’HIV usando una terapia antiretrovirale solamente. Questo perché quando la terapia antiretrovirale viene cominciata sufficiente presto, in un bambino affetto da HIV durante il parto, può avere il potenziale di restringere la possibilità dell’HIV di stabilire dei reservoir virali di lunga scadenza, con cellule infette in maniera latente. Un caso è stato appunto riportato durante questa Conferenza: un neonato sottoposto a terapia antiretrovirale 31 ore dopo il paro, e adesso senza terapia per oltre due anni, senza segni di replicazione virale, ci offre un proof of concept. Altri studi sono in via di pianificazione per riuscire a verificare se questa “cura funzionale” possa applicarsi anche ad altri neonati.

LIMITARE LA DIMENSIONE DEI RESERVOIR VIRALI TRAMITE UN TRATTAMENTO PRECOCE

Un altro problema per gli studi sulla futura eradicazione dell’HIV sono: possono piccoli reservoir di cellule latenti infette offrire una migliore prospettiva di curare l’infezione da HIV, e se si, è possibile limitare le dimensioni dei reservoir trattando le persone il prima possibile dall’infezione?

Ricercatori in Thailandia hanno tentato di rispondere a questa domanda, offrendo un processo di diagnosi e trattamento precoce, in un contesto di alta incidenza da infezione da HIV. Le persone che si sono presentate ai centri per il test dell’HIV della Croce Rossa thailandese sono stati testati sia per l’HIV RNA, sia per l’antigene p24 che per gli anticorpi dell’HIV, utilizzando un saggio di terza generazione immuno-assorbente legato ad un enzima (EIA).

Gli esami diagnostici sono stati completati in un lasso di tempo di circa tre giorni, dopo i quali alle persone affette da HIV è stato chiesto se erano disponibili a sottoporsi ad una leucaferesi per la conta delle cellule CD4 e la numerazione totale dell’HIV DNA nelle cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC). (L’HIV DNA integrato, indica in teoria, che una cellula sia capace di riprodurre un virus abile a replicarsi nel futuro). Ai partecipanti è stata anche chiesta la disponibilità per raccogliere campioni di tessuto del colon sigmoideo, allo scopo di ottenere campioni di qualsiasi reservoir potenziale nell’intestino. Dopo circa due giorni dalla diagnosi, i soggetti hanno cominciato una terapia antiretrovirale che ha incluso Raltegravir, allo scopo di ottenere una diminuzione della carica virale molto rapidamente.

Lo studio ha reclutato 75 partecipanti, 91% uomini che avevano rapporti sessuali con altri uomini. I dati sono stati presentati su 68 soggetti, dai quali la quantificazione dell’HIV DNA ha avuto luogo. Questo ha incluso 21 soggetti che si sono sottoposti a biopsia del tessuto del colon sigmoideo. Circa un terzo erano a livello 1 degli stadi di Fiebig nell’infezione acuta da HIV (che diversifica i vari stadi dall’infezione, alla formazione di anticorpi e dell’antigene p24, la formazione di citokine e chemokine e via discorrendo). Questo voleva dire che erano positivi all’HIV RNA ma negativi all’antigene p24 e negativi alla formazione di anticorpi da poter essere rilevati da un test ELISA di terza generazione. Il tempo medio dall’esposizione al virus all’arruolamento, è stato di circa 15 giorni, in questo sottogruppo di pazienti, secondo la dottoressa Jintanat Ananworanich.

I pazienti di questo sottogruppo avevano il più basso livello di HIV DNA prima del trattamento; il 92% risultava con un HIV DNA integrato irrilevabile nelle cellule mononucleari del sangue periferico, e l’88% HIV DNA non rilevabile nel tessuto del colon sigmoideo, segno che non si era ancora formato nessun reservoir di cellule infette (nonostante questo, si deve notare che questo studio prendeva in esame un numero limitato di tipi di cellule).

I pazienti nello stadio 2 di Feibig (HIV RNA positivo, p24 positiva) e 3 di Feibig (ELISA positivo, Western Blot negativo) nell’infezione acuta, hanno mostrato una diminuzione sostanziale dell’HIV DNA entro dodici settimane l’aver cominciato una terapia antiretrovirale, e raggiunto un livello di non rilevabilità dell’HIV DNA nelle cellule mononucleari del sangue periferico entro ventiquattro settimane. Sette pazienti su dieci (3 in Feibig 1 e 4 in Feibig 2/3) che si sono sottoposti a biopsia del colon sigmoideo, e che avevano valori dell’HIV DNA rilevabili all’inizio, aveva raggiunto valori dell’HIV DNA non rilevabili dopo 24 settimane di trattamento.

L’analisi delle cellule CD4 memoria (la chiave dei reservoir per l’infezione) ha mostrato un’infezione molto limitata rispetto ai CD4 memoria transitori ed effettivi, trend che è continuato anche dopo le 24 settimane di trattamento.

I pazienti trattati precocemente durante l’infezione acuta, sia in uno stadio di Feibig 1 o 3, hanno mostrato caratteristiche simili agli “elite controller” – reservoir piccoli o non rilevabili dell’HIV DNA, e una tendenza dell’infezione verso le cellule transitorie o effettive, rispetto ai CD4 memoria, secondo la dottoressa Ananworanich. Questi pazienti potrebbero essere candidati ideali per studi su cure future, che si indirizzano verso vaccini terapeutici in combinazione con altri agenti che mirano alla deplezione dei reservoirs dell’HIV.

In contrasto, alcuni dati presentati da una collaborazione dell’Università di Pittsburgh e Harvard, ha mostrato che negli adulti trattati con una terapia antiretrovirale completamente soppressiva per almeno dieci anni, ma cominciata in uno stadio avanzato della malattia (media di conta di cellule CD4 di 193), l’HIV DNA diminuisce durante il trattamento, ma rimane rilevabile dopo dieci anni, con alti livelli correlati all’età avanzata e ai valori iniziali della carica virale. Queste scoperte suggeriscono che l’HIV abbia stabilito dei reservoir molto profondi nelle persone con infezione cronica da lungo tempo.

DOVE SONO I RESERVOIR E DOVE NON SONO?

Ulteriore motivo di cautela per la persistenza dei reservoir dell’HIV, è venuta durante la presentazione di una serie di ricerche di gruppi che hanno valutato una varietà di tipi di cellule, e impiegato metodi per verificare la dimensione dei reservoir, e che alfine sono arrivati alla conclusione con alcune valutazioni scoraggianti e deprimenti sulla complessità e dimensione dei reservoir virali.

La dottoressa Maria Burton e colleghi dell’Università di Harvard, ha identificato un gruppo di cellule a lunga durata, cellule T memoria staminali, che ospitano alti valori dell’HIV DNA nonostante una terapia antiretrovirale di lunga durata, e che diventano via via sempre più importanti come cellule infette, man mano che passa il tempo. Natalia Soriano dell’Università della North Carolina, ha identificato delle cellule T delta-gamma come importanti reservoir e fino a qui mai misurate.

Un’altra questione complessa sulla strada dell’eradicazione dell’HIV, è determinare cosa misurare. I test che guardano alla sola  replicazione dell’HIV nei test di laboratorio effettuati su campioni di sangue di pazienti, possono sottostimare le cellule contenenti l’HIV DNA che può entrare in una fase di replicazione solo sotto determinate circostanze.

Il dottor Ya-Chi Ho dell’Università del Johns Hopkins, ha descritto un’analisi dei geni sequenziali del provirus dell’HIV che non si è riusciti a portare in replicazione al di fuori di un organismo. L’88% erano geni defettivi, ma il il 12% avevano il genoma virale intatto, suggerendo quindi che avevano il potenziale per infettare altre cellule se stimolati alla replicazione. Questa scoperta ha portato Ho e i suoi colleghi a stimare che la media dei reservoir latenti potrebbe essere 48 volte più grande di quanto finora stimato attualmente.

FONTE: aidsmap

Traduzione e adattamento a cura di Poloinformativohiv/AIDS.
In caso di utizzo si prega di citare la fonte della traduzione.

 

 

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